医療法人社団 永徳会 皿沼クリニック

最近の号外Vol.1746メルマガ

2021-01-12 00:01:43

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診療マル秘裏話　号外Vol.1746　令和2年3月10日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)可溶型蛋白の産生で免疫細胞の殺傷効果を防ぐ
2)人工透析治療に関する現行ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ改定案転換

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】可溶型蛋白の産生で免疫細胞の殺傷効果を防ぐ

　筑波大学は２月10日、ガンの
免疫逃避機構について、ガン細
胞が可溶型CD155 蛋白を産生す
ることにより、免疫細胞による
殺傷効果を防いでいるというこ
とを発見したと発表しました。
これは、同大医学医療系／革新
的創薬開発研究センターの渋谷
和子准教授らによるものです。
研究成果は、米国科学誌「Jour
nal of Experimental Medicine」
のオンライン速報版に掲載され
ています。ガン細胞が免疫シス
テムからの排除を免れることを
「免疫逃避」と呼びます。免疫
逃避機構の１つとして、ガン細
胞が免疫細胞に抑制シグナルを
入れることによって免疫逃避を
行っていることがすでに明らか
にされており、これを阻害する
薬剤が、ノーベル賞受賞でも有
名になった、免疫チェックポイ
ント阻害剤です。しかし、免疫
チェックポイント阻害剤が効か
ない症例も多くあり、全く別の
免疫逃避機構の発見が期待され
ています。

正常細胞がガン化すると、ガン
細胞の表面に発現する「CD155
蛋白質」（膜型CD155 ）が増加
します。免疫細胞によるガンの
排除には、この膜型CD155 と、
免疫細胞上に発現する活性化受
容体「DNAM-1」の結合が重要で
あることが知られています。一
方、CD155 には膜型の他に、変
異体の「可溶型CD155 」があり
ます。ガン患者さんでは健常人
と比較し、血清中の可溶型CD15
5 が多いことは分かっていまし
たが、その機能は明らかではあ
りませんでした。研究グループ
は、可溶型CD155 を産生するメ
ラノーマ（悪性黒色腫）腫瘍株
と、産生しないメラノーマ腫瘍
株をマウスに移入しました。す
ると、可溶型CD155 を産生する
メラノーマ腫瘍株で、有意に多
くの肺転移が起こることが分か
りました。また、腫瘍から産生
された可溶型CD155 は、ガンを
排除する免疫細胞であるNK細胞
に結合していました。さらに、
可溶型CD155 による肺転移の促
進は、DNAM-1遺伝子欠損マウス
では起こらないことや、試験管
内の分析にて可溶型CD155 がDN
AM-1によるガン細胞の殺傷（細
胞傷害活性）を阻害することな
どから、可溶型CD155 がNK細胞
上のDNAM-1に結合することで、
DNAM-1と膜型CD155 の結合を阻
害し、NK細胞がガンを排除でき
なくなっていることが分かりま
した。

今回の研究により、ガン細胞は
可溶型CD155 を分泌することに
より免疫逃避していることが明
らかになりました。このことか
ら、体内から可溶型CD155 を除
去すれば、体が本来持っている
免疫システムによってガン細胞
が排除されると考えられ、ガン
の新しい治療法の開発につなが
ることが期待されます。「既存
の免疫チェックポイント阻害剤
は、免疫細胞への抑制シグナル
の阻害による治療法である一方、
可溶型CD155 の除去は、活性化
シグナルを促進するものであり、
作用機序が全く異なるものだ。
免疫チェックポイント阻害剤の
効果が薄い患者への治療にも役
立つ可能性がある」と、研究グ
ループは述べています。

ガン免疫細胞治療について解説

している動画です。

　碓井峠を髪の薄い人が通過し
て行った。　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】人工透析治療に関する現行ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ改定案転換

　日本透析医学会（理事長＝中
元秀友・埼玉医大教授）は２月
16日、東京都内で一般向けの公
聴会を開きました。人工透析治
療に関する現行ガイドライン（
指針）の改定案を巡り、末期腎
不全について「終末期とは言え
ない」としてきた従来の考えを
転換しました。患者さんや家族
が治療を拒否した場合には「終
末期になる」とする見解を示し
ました。一方、厚生労働省は「
透析治療をしていることをもっ
て終末期とは言えない」として
います。最終的な指針案を３月
末にまとめる方針です。公立福
生病院（東京都福生市）で2018
年８月、末期腎不全の女性（当
時44歳）に対して医師が透析治
療継続と中止の選択肢を示し、
中止を選んだ女性が死亡した問
題を受け、学会は指針の改定を
検討してきました。

　末期腎不全について学会はこ
れまで、透析治療を続けること
で生きられるため「それだけで
は人生の最終段階（終末期）と
は言えない」としていました。
しかし、治療を中止すると数日
から数週間で死亡することから、
指針案では患者さんらが治療を
拒否した場合には「終末期にな
る」としました。

　治療中止の選択肢を医師から
提示することを巡っては、１月
に公表した指針案では終末期の
場合にだけ認め、非終末期につ
いては触れていません。公聴会
で指針作成委員長の岡田一義氏
は「医師からは提案はしない」
と明言しました。患者さんや家
族が透析を拒否した場合には説
明するとしました。

　また、透析治療を拒否する患
者さんは経済的に困窮していた
り、うつ状態だったりするケー
スもあるため、精神科の専門医
受診を勧めるなどの支援を行う
としました。

福生病院についてのニュース

動画です。

　透析を拒否する患者さんは、
医師の心に投石する人だ。　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　筑波大学が２月10日、ガンの
免疫逃避機構について、ガン細
胞が可溶型CD155 蛋白を産生す
ることにより、免疫細胞による
殺傷効果を防いでいるというこ
とを発見したと発表したのは、
素晴らしい業績です。「既存の
免疫チェックポイント阻害剤は、
免疫細胞への抑制シグナルの阻
害による治療法である一方、可
溶型CD155 の除去は、活性化シ
グナルを促進するものであり、
作用機序が全く異なるものだ。
免疫チェックポイント阻害剤の
効果が薄い患者への治療にも役
立つ可能性がある」と研究グル
ープが言ったのは、鋭い指摘で
あると感じました。
　人工透析治療に関する現行ガ
イドライン（指針）の改定案を
巡り、末期腎不全について「終
末期とは言えない」としてきた
従来の考えを転換し、患者さん
や家族が治療を拒否した場合に
は「終末期になる」とする見解
を示したのは、妥当なことだと
思います。透析病院で、バイト
していた時に、「奇跡の水を飲
むと透析しなくて済む」と本気
で信じた患者さんが透析を拒否
した挙句、尿毒症の症状が酷く
なって、透析病院に担ぎ込まれ
た時に、本当に救いようが無い
と感じました。

　奇跡の軌跡をたどる。笑

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
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最近の号外Vol.1745メルマガ

2021-01-11 00:01:21

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診療マル秘裏話　号外Vol.1745　令和2年3月9日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)社会的時差ぼけが体調不良や病気を招く可能性
2)ｴｲｽﾞの発症を抑える薬で、新型肺炎の治験開始

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

1】社会的時差ぼけが体調不良や病気を招く可能性

　平日は決まった時間に起きて
学校や会社に行き、週末は寝だ
めで日ごろの睡眠不足を補うと
いう体内時計の乱れが社会問題
化しています。このように平日
と休日で睡眠のリズムが乱れる
ことは近年、「社会的時差ぼけ
（ソーシャル・ジェットラグ）」
と呼ばれ、体調不良や病気を招
く可能性が指摘されています。
社会的時差ぼけの研究と啓発に
取り組む明治薬科大学（東京都
清瀬市）リベラルアーツ・心理
学の駒田陽子准教授に聞きまし
た。平日に十分睡眠時間が取れ
ていないと、寝不足を取り戻そ
うと週末に寝だめをしてしまい
がちです。こうした睡眠リズム
のずれは、海外旅行で生じる時
差ぼけの状態を生み出しかねま
せん。人の体内には約24時間強
の周期で刻まれる「体内時計」
が備わっており、週末の朝寝坊
が体内時計を狂わせ、翌週の眠
気や疲労を強めることが分かっ
ています。

　心身への影響も決して少なく
ありません。体内時計のリズム
が乱れることで生体機能に影響
を及ぼし、肥満や糖尿病、抑う
つ症状やうつ病などのリスクを
高めたり、女性では月経不順や
月経時に不調を引き起こしたり
する可能性が指摘されています。
そこで、駒田准教授は三つの改
善策を提唱しています。まず「
平日の睡眠不足を週末に取り戻
すのではなく、平日に数十分ず
つ早寝をすること」です。例え
ば、週末に２～３時間遅く起床
する人は、平日の５日間は毎日
２０～３０分ずつ早寝をすると
いう方法です。

　それが難しい場合には、休日
の朝も平日と同じ時間に起きて、
日中に昼寝をすることを提案し
ます。「夜の睡眠に影響を与え
ない範囲で、例えば午後３時ま
でに１～２時間程度が目安」と
話しています。

　また、日中の屋外活動がお勧
めということです。「太陽光を
浴びることで体内時計がリセッ
トされ、夜に眠気をもたらすメ
ラトニンというホルモンの分泌
が促されます」と説明していま
す。駒田准教授は「つらく、苦
しくならない範囲で、社会生活
のリズムに合わせていくことが
大切です」とアドバイスしてい
ます。

社会的時差ぼけについて解説し

ている動画です。

　低床の自動車を提唱する。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 )ｴｲｽﾞの発症を抑える薬で、新型肺炎の治験開始

　感染が相次ぐ新型コロナウイ
ルスの治療法を確立するため、
厚生労働省は海外で症状の改善
が報告されたエイズの発症を抑
える薬を患者に投与し、効果を
調べる治験を始めることになり
ました。

新型コロナウイルスによる感染
症については、タイなど海外の
複数の国で、エイズの発症を抑
える「抗ウイルス薬」を患者さ
んに投与したところ、症状の改
善が見られたと報告されていま
す。

この薬はアメリカに本社がある
製薬会社が製造販売するもので、
厚生労働省は新型コロナウイル
スに感染した患者さんに投与し、
治療の効果や安全性を確かめる
治験を行うことを決めました。

実施するのは東京新宿区の国立
国際医療研究センターの治療グ
ループで、先月、この薬をウイ
ルスに感染した肺炎の患者さん
１人に投与したところ、薬の効
果によるものかははっきりしな
いものの、症状が改善したとい
うことです。

治療グループでは、ほかの患者
さんにも薬の投与を行ってデー
タを集めるほか、効果的な使用
方法なども検証することにして
います。

国はこの治験に３億5000万円を
投じるほか、ウイルス検査の迅
速診断キットの開発や、ワクチ
ンの開発なども合わせて進め、
予防や診断、それに治療法の確
立を目指したいとしています。

タイで、インフエンザ治療薬と

エイズ治療薬を投与したという

ニュース動画です。

　懸賞金の受け取り方法を検証
する。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　平日は決まった時間に起きて
学校や会社に行き、週末は寝だ
めで日ごろの睡眠不足を補うと
いう体内時計の乱れが社会問題
化していて、このように平日と
休日で睡眠のリズムが乱れるこ
とは近年、「社会的時差ぼけ（
ソーシャル・ジェットラグ）」
と呼ばれ、体調不良や病気を招
く可能性が指摘されているとい
うのは、初耳でした。　社会的
時差ぼけがあるのは知っていま
したが、体調不良や病気を招く
可能性については、詳細は知り
ませんでした。その詳細を解明
して、体内時計が乱れないよう
な生活習慣を心掛けて頂きたい
ものです。
　感染が相次ぐ新型コロナウイ
ルスの治療法を確立するため、
厚生労働省は海外で症状の改善
が報告されたエイズの発症を抑
える薬を患者に投与し、効果を
調べる治験を始めることになっ
たのは、喜ばしいことです。エ
イズの薬やエボラ出血熱の薬は、
他の抗ウイルス薬が使えない場
合、有用ではないかと推測しま
す。抗ウイルス薬には、どこか
に共通項があるのかもしれませ
ん。インフルエンザの薬である
アビガンが、エボラ出血熱の早
期に効いたり、SFTSに効いたり
するのは、そのせいかも知れま
せん。今後の研究に期待したい
と思います。

　治療法確立の確率を推測する。
笑

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最近の号外Vol.1744メルマガ

2021-01-09 22:46:39

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診療マル秘裏話　号外Vol.1744　令和2年3月8日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)ガン診療情報を集めた国内最大規模のﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ
2)新型ｺﾛﾅｳｲﾙｽの簡易検査ｷｯﾄの開発に着手と発表

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

1】ガン診療情報を集めた国内最大規模のﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ

　全国の病院からガンの診療情
報を集めた、国内では最大規模
のデータベースを、京都大学な
どが設立するベンチャー企業が
運用することになりました。当
初は７つのガン拠点病院が参加
する予定で、より安全で効果的
な治療に活用できると期待され
ています。

これは,2月3日、京都大学とNTT
などが東京都内で記者会見を開
いて発表しました。

新しいデータベースは、全国の
ガン診療を行う病院で電子カル
テに入力された採血などの検査
結果や詳細な治療情報、それに
問診で、聞き取った患者さんの
体調の情報など、さまざまなデ
ータを統合して管理できるとい
うことです。

運用は京都大学とＮＴＴが共同
で設立するベンチャー企業が行
い、参加する病院には電子カル
テの入力を行う専用のソフトを
提供するということです。

データベースを使うことで、医
師が最新の診療情報を参照し、
治療に活用できるほか、製薬企
業とデータを共有することで新
薬の開発にも役立つということ
です。

当初は慶應大学病院など全国の
７つのガン拠点病院が参加する
予定で、今後、さらに病院数を
増やし、国内のガンの患者さん
の２割程度のデータ登録を目指
すということです。

京都大学大学院医学研究科の武
藤学教授は「患者は一人一人、
状況が異なるので、個別のデー
タを詳細に分析し、比較するこ
とでよりよい医療につながると
思う」と話していました。

ガンゲノム医療についての講演

動画です。

　上京して、資金の運用状況を
把握する。　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】新型ｺﾛﾅｳｲﾙｽの簡易検査ｷｯﾄの開発に着手と発表

　デンカと子会社のデンカ生研
は２月13日、新型コロナウイル
スの簡易検査キットの開発に着
手したと発表しました。一般の
医療施設でも使えるよう、イム
ノクロマト法により短時間でウ
イルスを検出できる製品を作り
ます。同社はインフルエンザウ
イルスの簡易検査キットで国内
シェアトップです。開発に成功
すれば新潟工場の既存設備で量
産が可能ということです。

　イムノクロマト法は免疫の仕
組みを利用した検出法です。鼻
の穴や喉から採取した体液でウ
イルス感染の有無を調べます。
インフルエンザウイルス向けで
は、約５分で結果が出る製品を、
デンカ生研を含む数社が展開し
ています。

　遺伝子に着目したＰＣＲ法や
ＬＡＭＰ法といった検出法もあ
りますが、感度が高い一方で検
出時間が長くかかります。簡易
キットではイムノクロマト法が
有望視されています。

　ただし、イムノクロマト法キ
ットはウイルス特定してから開
発まで３年ほどかかるのが一般
的です。デンカ生研は「できる
だけ開発期間を短縮したい」と
しており、厚生労働省や国立感
染症研究所と協力しながら進め
る予定です。

デンカの抗原キットについて

解説している動画です。

　強力な協力申し出でを承認す
る。　　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　全国の病院からガンの診療情
報を集めた、国内では最大規模
のデータベースを、京都大学な
どが設立するベンチャー企業が
運用することになったのは素晴
らしい試みです。当初は７つの
ガン拠点病院が参加する予定で、
より安全で効果的な治療に活用
できると期待したいと思います。
しかし、データベースに蓄積さ
れるのは、工夫のない標準治療
ばかりということになれば必然
そのアウトプットにはバイアス
がかかるものと推測しています。
　デンカと子会社のデンカ生研
は２月13日、新型コロナウイル
スの簡易検査キットの開発に着
手したと発表したのは喜ばしい
ことです。一般の医療施設でも
使えるよう、イムノクロマト法
により短時間でウイルスを検出
できる製品を作るということで
すが、開発に３年かかるという
ことだけが残念でなりません。
新型肺炎のような、昔で言う、
流行り病は、３年の内に終息し
てしまう可能性があるからです。
そうならないよう、開発期間の
短縮をお願い致します。

　検出したウイルスのウイルス
性疾患が顕出する。　　　　笑

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最近の号外Vol.1743メルマガ

2021-01-08 22:10:36

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診療マル秘裏話　号外Vol.1743　令和2年3月7日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)ｸﾛﾚﾗの細胞壁由来成分で結腸ガンが抑制される
2)CKD塩分感受性亢進の原因に,WNKｼｸﾞﾅﾙ亢進関与

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

1】ｸﾛﾚﾗの細胞壁由来成分で結腸ガンが抑制される

　ユーグレナは微細藻類クロレ
ラの細胞壁由来成分によって、
大腸ガンの１種「結腸ガン」が
抑制される可能性があることを
確認しました。カンザス州立大
学の田村正明教授との共同研究
です。モデルマウスなどを用い
て成分の効果を評価したところ、
結腸ガンの腫瘍の成長減衰とい
った結果が得られました。この
働きは免疫を介したものとみて
います。成果は医学ジャーナル
「Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ　Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒａｐｉｅ
ｓ」に掲載されました。

　国内において最多の死因であ
るガンのなかでも、大腸ガンの
罹患率は高いとされています。
今回、ビタミンやミネラルとい
った栄養素を含むクロレラには、
抗ガン効果などが報告されてい
ることに着目しました。結腸が
んに対するクロレラ細胞壁由来
成分の効果を調べました。

　まず、マウスとヒトの結腸が
ん細胞培養時に同成分を添加し、
ガン細胞の増殖率を測定しまし
た。同成分の濃度が濃いほど、
また培養時間が長いほど、ガン
細胞の増殖が抑制されることが
分かりました。

　続けて、マウスの結腸ガンス
フェロイド（細胞集合体）培養
時に同成分を添加すると、スフ
ェロイドの成長が有意に抑制さ
れました。未成熟なＴ細胞（免
疫細胞）にスフェロイドを共存
させた所、同成分が存在するこ
とでスフェロイド成長が抑制さ
れることも確認できました。同
成分がＴ細胞の成熟を助け、ス
フェロイドの成長を阻害した可
能性があるとみています。

　結腸ガンを発症させたマウス
の腹腔内に同成分を投与した実
験では、ガンの腫瘍の成長が減
衰しました。同成分がＴ細胞を
増加させ、白血球の１種「顆粒
球」を減少させたためと考えら
れるということです。

微細藻類について解説している

動画です。

　食品添加物に点火した。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 CKD塩分感受性亢進の原因に,WNKｼｸﾞﾅﾙ亢進関与

　東京医科歯科大学は２月12日、
CKD における塩分感受性亢進の
原因にWNK シグナルの亢進が関
わっていることを発見し,TNFα
の阻害がWNK シグナルの抑制を
介して塩分感受性の是正につな
がることを明らかにしたと発表
しました。この研究は、同大大
学院医歯学総合研究科腎臓内科
学分野の蘇原映誠准教授と古荘
泰佑大学院生らの研究グループ
によるものです。　研究成果は、
国際科学誌「Kidney Internati
ona 」のオンライン版に掲載さ
れています。高血圧は慢性腎臓
病（CKD ）に高頻度に合併し、
腎機能をさらに悪化させるとと
もに脳卒中、心疾患発症につな
がることから、適切なコントロ
ールが重要となります。摂取し
た塩分が適切に排泄されないと
体液量の増加から血圧が上昇す
ることが知られていますが、CK
D では塩分貯留傾向となり、血
圧コントロールが難しくなりま
す。近年、CKD の塩分感受性亢
進に尿細管での塩分再吸収の増
加が関わることが報告されてい
ますが、腎臓遠位尿細管におい
てナトリウム－クロライド共輸
送体（NCC ）を活性化し、塩分
再吸収を増加させるWNK シグナ
ルの関与については不明でした。
また、近年注目されている免疫
機構による血圧制御メカニズム
にWNK シグナルが関わるかどう
かもまた不明でした。今回、研
究グループは、CKD マウスモデ
ルを用いてWNK シグナルと塩分
感受性を評価しました。その結
果、CKD マウスモデルの一部で
WNK1-SPAK シグナルが亢進し塩
分感受性高血圧発症に関わって
いることを発見しました。WNK1
-SPAK シグナルの亢進している
CKD モデル（アリストロキア酸
腎症、アデニン腎症）と亢進の
ないモデル（6分の5腎摘モデル）
の違いに注目し、解析を行なっ
た結果、炎症性サイトカインの
1つであるTNFα がWNK1-SPAKシ
グナルの亢進に関わっているこ
とが示唆されました。実際に、
腎臓の培養細胞にTNFα を負荷
したところ、WNK シグナルが亢
進しました。さらに、WNK1-SPA
Kシグナルが亢進しているCKDマ
ウスモデルにTNF 阻害薬を投与
した実験結果から、CKD 腎臓で
産生が増加したTNFα はWNK1蛋
白質の分解を担うNEDD4-2 の発
現を抑制し、増加したWNK1蛋白
質が塩分再吸収を増加させて塩
分感受性高血圧を惹起している
ことが明らかになりました。

今回の研究は、WNK シグナルが
免疫機構による血圧制御メカニ
ズムの一端を担っており、CKD
の塩分感受性亢進に関わってい
ることを世界に先駆けて明らか
にしたものです。研究グループ
は、「CKDではNCCの阻害薬であ
るサイアザイド系利尿薬の効果
に個人差があることが知られて
いるが、サイアザイドの有効な
CKD ではTNFα-WNK1-SPAK-NCC
シグナルが活性化している可能
性がある。そのため、腎臓での
TNFα 産生の評価は腎機能の低
下した患者個々に対する適切な
降圧療法選択に有用と考えられ
る」と、述べています。

慢性腎臓病について解説してい

る動画です。

　免疫機構の講義を聞こう。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　ユーグレナが微細藻類クロレ
ラの細胞壁由来成分によって、
大腸ガンの１種「結腸ガン」が
抑制される可能性があることを
確認したのは、素晴らしい業績
です。微細藻類の未知の成分に
よって結腸ガンが抑制されると
いうことですから、、他のガン
に対する抑制作用も調査して頂
きたいものです。ユーグレナと
いうのは、ミドリムシを扱って
いる会社で、同じく藻類を扱う
中での発見であったと推測致し
ます。ミドリムシ独自の成分で
ある「パラミロン」は、表面に
ミクロホールと呼ばれる無数の
小さな穴が空いていて、多孔質
の炭のような構造をしており、
β-1,3グルカンが三重らせん状
で構成される多糖体です。「パ
ラミロン」は様々な研究がされ
ている、今注目のスーパー食物
繊維。健康食品として幅広い活
用を期待したいと思います。
　東京医科歯科大学が２月12日、
CKD における塩分感受性亢進の
原因にWNK シグナルの亢進が関
わっていることを発見し,TNFα
の阻害がWNK シグナルの抑制を
介して塩分感受性の是正につな
がることを明らかにしたと発表
したのは、素晴らしい業績です。
TNFα の阻害がWNK シグナルの
抑制を介して塩分感受性の是正
に具体的につながるように今後
の研究を進めて頂きたいと思い
ます。腎臓でのTNFα 産生の評
価は腎機能の低下した患者個々
に対する適切な降圧療法選択に
有用ということですので、降圧
療法選択を適切に行うことで、
CKD における塩分感受性の是正
に努めて頂きたいと思います。
具体的には、サイアザイド利尿
剤が有効な場合には、これを使
うということでしょう。

　両方の降圧療法を選択する。
笑

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最近の号外Vol.1742メルマガ

2021-01-08 00:16:57

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診療マル秘裏話　号外Vol.1742　令和2年3月6日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)胃組織幹細胞遺伝子変異で胃ガン幹細胞に変化
2)難治性脳腫瘍の特徴的な染色体構造異常を発見

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

1】胃組織幹細胞遺伝子変異で胃ガン幹細胞に変化

　金沢大学は、2月7日、傷付い
た胃の再生を担う組織幹細胞に
アクアポリン５（AQP5）遺伝子
が発現していることを突き止め、
ヒトの胃組織幹細胞を特定し、
それらの正常胃組織幹細胞に遺
伝子変異が蓄積することで胃が
ん幹細胞に変化することを明ら
かにしたと発表しました。この
研究は、同大ガン進展制御研究
所およびA＊STAR 研究所医学生
物学研究所（IMB）のNick Bark
er博士（金沢大学ガン進展制御
研究所リサーチプロフェッサー
（招へい型））が率いるIMB 、
金沢大学、シンガポールのゲノ
ム研究所、国立シンガポール大
学およびオランダのマーストリ
ヒト大学などの研究グループに
よるものです。研究成果は、英
国科学誌「Nature」に掲載され
ています。胃ガンは、日本を含
むアジアでの罹患率が高く、転
移・再発した場合の生存率が低
いとされています。また、悪性
化した胃ガンに対して有効な治
療薬が開発されていない理由と
して、ガン組織幹細胞が特定さ
れておらず、発ガンメカニズム
の研究が遅れていたことが挙げ
られます。

研究グループは先行研究により、
マウスの胃腺底部に胃組織の恒
常性維持および傷害からの修復
を担うLgr5遺伝子を発現する組
織幹細胞を特定しました。また、
これらの組織幹細胞に遺伝子変
異が蓄積することで、胃ガンが
生じうることを明らかにしてい
ました。一方、ヒト胃組織では、
幹細胞の単離と解析を可能にす
る表面マーカーが存在せず、マ
ウス胃組織幹細胞に相当する上
皮幹細胞の存在は知られていま
せんでした。

Lgr5遺伝子は小腸、胃、腎臓な
どさまざまな臓器に発現してい
るため、胃のLgr5陽性組織細胞
に限ってガン遺伝子の変異を誘
発できるマウスを作成すること
が不可能であり、このことが新
規ガン遺伝子の詳細な解析を妨
げていました。そのため、研究
グループは今回、ヒト胃組織幹
細胞を同定し、胃ガンの発生機
序を解明するためにマウス・ヒ
ト胃組織幹細胞にのみ発現する
マーカー遺伝子の特定を試みま
した。研究グループは、Lgr5遺
伝子を発現するマウス消化管幹
細胞の遺伝子発現パターンを詳
細に解析した結果、マウス・ヒ
トの胃幽門前庭部の組織幹細胞
に細胞表面蛋白質AQP5が特徴的
に発現していることを発見しま
した。これにより、抗体を用い
てヒトAQP5陽性細胞を単離する
ことが可能となり、それらの細
胞機能を検証した結果、ヒト胃
組織幹細胞を同定することに成
功しました。また、AQP5陽性胃
組織幹細胞でのみ選択的に遺伝
子変異を誘発できるマウスを開
発し、Wnt シグナル経路の活性
化によって生じる初期胃ガンの
進展に、組織幹細胞が深く関与
していることを明らかにしまし
た。変異の蓄積したAQP5陽性胃
組織幹細胞は、胃ガン幹細胞と
して振る舞うことも明らかにな
ったとしています。

今回の研究により、胃ガンの発
生段階におけるWnt シグナル経
路の関与が明らかとなり、同シ
グナル経路を標的とする治療薬
開発の重要性が示されました。
Barker博士は、「AQP5は膜蛋白
質であるため、抗体を用いて実
際の胃ガン検体からヒト胃ガン
幹細胞の単離が可能となる。が
ん幹細胞を単離できることで、
胃ガンの発生機序の詳細な解析
やガン幹細胞に対する薬剤スク
リーニングを行うことも可能と
なる」と、コメントしています。
同研究成果は、胃ガンの発生・
進展メカニズムの解明に貢献し、
治療標的の発見などを通して、
胃ガンに対する効果的な治療法
の開発につながることが期待さ
れます。

胃ガンの症状について解説して

いる動画です。

　研究成果を生家で盛夏にまと
める。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】難治性脳腫瘍の特徴的な染色体構造異常を発見

　名古屋大学は2月5日、小児や
若年成人に多い難治性の脳腫瘍
である「H3 K27M 変異型びまん
性正中部神経膠腫」（diffuse
midline glioma, H3 K27M-muta
nt：DMG)の全ゲノム解析を行い、
特徴的な染色体構造異常を発見
したと発表しました。これは、
同大大学院医学系研究科脳神経
外科学の前田紗知大学院生、大
岡史治助教、夏目敦至准教授ら
の研究グループによるものです。
研究成果は、英科学誌「Acta N
europathologica Communicatio
ns」に掲載されています。予後
不良な脳腫瘍である「神経膠腫」
は、小児期や若年成人期には脳
幹部等の中枢神経の中心部位に
発生することが多く、手術も困
難であり、極めて難治性の脳腫
瘍です。このタイプの神経膠腫
は、H3F3A 遺伝子のK27M変異を
認めることが多いとされていま
す。脳幹部等の中枢神経の中心
部位は重要な生命機能を司って
いるため、この腫瘍の組織を採
取することも困難です。近年、
DMG の分子研究は進みつつあり、
さまざまな遺伝子異常、エピゲ
ノム異常が見つかっていますが、
少数・少量の腫瘍検体で研究を
進めなければならない点が大き
な問題となっています。研究グ
ループと宮崎大学脳神経外科で
同定した計15例のDMG について、
ドロップレットデジタルPCR（d
dPCR) 解析を行ったところ、４
例でH3F3A K27M変異型アレル数
が、野生型アレル数よりも多く
なっていることが分かりました。
通常腫瘍細胞では２本のアレル
のうち１本のアレルのみに見ら
れることがわかっており（通常、
腫瘍組織から得られる全アレル
中、変異アレルの頻度は50％以
下）、この変異はH3F3A 遺伝子
がある１番染色体（長腕）の染
色体構造の異常と考えられたた
め、この４例の全ゲノム解析を
行いました。

染色体のコピー数解析と、１番
染色体上の大多数の人にみられ
る一塩基多型（Single Nucleot
ide Polymorphism: SNPs）の変
異アレル頻度解析を行い、ddPC
R解析によるH3F3A K27M 変異ア
レル頻度を用いて、染色体構造
解析を実施しました。その結果、
2例で1番染色体の短腕が1本、1
番染色体長腕が３本になってい
ました。さらに、１番染色体上
のSNPsの変異アレル頻度を解析
し、H3F3A K27M変異のアレル頻
度を組み合わせて解析を進めた
所、3本の1番染色体長腕は、１
例で3本ともにH3F3A K27M 変異
型となっていること、1例で2本
がH3F3A K27M変異型、1本はH3F
3A野生型であることが明らかに
なりました。

また、別の1例では、1番染色体
の染色体数には異常はありませ
んでしたが、SNPsの変異アレル
頻度、H3F3A K27M変異アレル頻
度から2本の1番染色体はいずれ
もH3F3A K27M変異であることが
分かりました。さらに別の１例
では、1番染色体長腕のH3F3A遺
伝子領域周辺の部分欠損があり、
残存している１番染色体長腕上
にH3F3A K27M変異があることも
分かりました。染色体短腕、長
腕のプローブを用いたFISH解析
でも、これらの症例は同様の結
果でした。また、この４例は、
その他の症例（低H3F3A K27M変
異アレル頻度群、以下低頻度群）
と比較して、変異型H3F3A 蛋白
質（H3 K27M)の発現が増加して
いること、エピゲノム機構の１
つであるヒストン修飾のH3K27m
e3レベルが減少していることも
分かりました。近年、さまざま
なガンで、特に重要な役割を果
たしているガン遺伝子では、変
異型アレルの増幅もしくは野生
型アレルの欠失により不均衡が
生じて変異型アレルが優位にな
る「Mutant Allele SpecificIm
balance（MASI)」という現象が
同定されています。特に、KRAS
という遺伝子の変異では膵臓が
んや大腸ガンにおいて、そのMA
SIが予後不良因子であることが
報告されています。同研究でも
H3F3A K27M変異にMASIがある４
症例は、低頻度群と比較して不
良な経過をたどることが明らか
になりました。「極めて予後不
良なDMG では、未だ有効性が証
明された標準治療は確立されて
いません。MASIが誘導する分子
異常を詳細に解明することで新
規治療標的を同定し、新規治療
法の開発につなげる」と、研究
グループは述べています。

神経膠腫について解説している

動画です。

　跡継ぎの商才を詳細に検討し
た。　　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　金沢大学が、2月7日、傷付い
た胃の再生を担う組織幹細胞に
アクアポリン５（AQP5）遺伝子
が発現していることを突き止め、
ヒトの胃組織幹細胞を特定し、
それらの正常胃組織幹細胞に遺
伝子変異が蓄積することで胃が
ん幹細胞に変化することを明ら
かにしたと発表したのは偉大な
業績です。胃ガンは、日本を含
むアジアでの罹患率が高く、転
移・再発した場合の生存率が低
いとされており、悪性化した胃
ガンに対して有効な治療薬が開
発されていない理由として、が
ん組織幹細胞が特定されておら
ず、発ガンメカニズムの研究が
遅れていたことが挙げられると
いうことですから、今回の研究
成果で発ガンメカニズムが解明
されたことで飛躍的な治療成績
をもたらす治療薬の開発に期待
したいと思います。
　名古屋大学が2月5日、小児や
若年成人に多い難治性の脳腫瘍
である「H3 K27M 変異型びまん
性正中部神経膠腫」（diffuse
midline glioma, H3 K27M-muta
nt：DMG)の全ゲノム解析を行い、
特徴的な染色体構造異常を発見
したと発表したのは素晴らしい
業績です。予後不良な脳腫瘍で
ある「神経膠腫」は、小児期や
若年成人期には脳幹部等の中枢
神経の中心部位に発生すること
が多く、手術も困難であり、極
めて難治性の脳腫瘍ということ
ですから、染色体構造異常など
の治療法開発に結び付く、構造
異常を発見することが急務とさ
れていたと推察します。極めて
予後不良なDMG では、未だ有効
性が証明された標準治療は確立
されていないので、MASIが誘導
する分子異常を詳細に解明する
ことで新規治療標的を同定し、
新規治療法の開発につなげて頂
きたいものです。

　照明の有用性を証明した。笑

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最近の号外Vol.1741メルマガ

2021-01-05 22:34:55

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診療マル秘裏話　号外Vol.1741　令和2年3月5日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)SGLT-2阻害薬は2型糖尿病心血管合併症ﾘｽｸ低下
2)マダニが媒介する新たなウイルスが検出された

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

1】 SGLT-2阻害薬は2型糖尿病心血管合併症ﾘｽｸ低下

　２型糖尿病患者における、SG
LT-2阻害薬の心血管に対する保
護効果は幾つかの研究によって
示されていますが、それらは主
に心血管疾患あるいは腎疾患を
合併した患者さんを対象とした
ものであり、結果に一貫性があ
りませんでした。オーストラリ
ア・George Institute for Glo
bal HealthのClare Arnott氏ら
は、２型糖尿病患者さんを対象
にSGLT-2阻害薬の心血管保護効
果を検討した大規模試験４件を
解析した結果、SGLT-2阻害薬は
心血管疾患の有無にかかわらず、
２型糖尿病患者さんの多様なサ
ブセットにおいて心血管疾患お
よび心血管死のリスクを低減し
たと、J Am Heart Assoc（2020;
9 : e014908）に発表しました。
Arnott氏らは、２型糖尿病患者
さんにおけるSGLT-2阻害薬は２
型糖尿病心血管合併症ﾘｽｸ低下
阻害薬の心血管アウトカムおよ
び重篤な有害事象に対する効果
を検討したプラセボ対照ランダ
ム化比較event-driven試験につ
いてシステマチックレビューお
よびメタ解析を施行しました。
全試験参加者および、ベースラ
イン時の心血管疾患、腎機能低
下および心不全の有無別に試験
参加者を分けたサブセットにつ
いて、SGLT-2阻害薬は２型糖尿
病心血管合併症ﾘｽｸ低下阻害薬
の心血管に対する保護効果およ
び主な安全性アウトカムへの影
響を検討しました。

メタ解析は、３種のSGLT-2阻
害薬（カナグリフロジン、エン
パグリフロジン、ダパグリフロ
ジン）の効果を検討した４試験
（CANVAS、CREDENCE、EMPA-REG
OUTCOME、DECLARE-TIMI 58）
を対象に、２型糖尿病患者さん
3万8,723例〔ベースライン時の
心血管疾患2万2,870例（59％）、
腎機能低下7,754例（20％）、
心不全4,542例（12%）〕におけ
る主要心血管イベント（MACE）
3,828件、心不全による入院1,1
92件、心血管死 1,506件、全死
亡2,612 件について行われまし
た。追跡期間は平均2.9 年でし
た。解析の結果、プラセボ群に
対してSGLT-2阻害薬は２型糖尿
病心血管合併症ﾘｽｸ低下阻害薬
治療群ではMACEリスクが12％〔
ハザード比（HR）0.88、95％CI
0.82〜0.94、P＜0.001〕、心
血管死リスクが17％（同 0.83、
0.75〜0.92、P＜0.001）低下し
ました。SGLT-2阻害薬は心筋梗
塞リスクの低下（同0.88、0.80
〜0.97、P＝0.01）についても
効果を示したが、脳卒中リスク
は低下させませんでした（同0.
96、0.86～1.09）。またSGLT-2
阻害薬治療群では、心不全によ
る入院リスクが32％（同068、0
.60〜0.76、P＜0.001 ）、全死
亡リスクが15％（同 0.85、0.7
9〜0.92、P＜0.001 ）低下しま
した。

２型糖尿病に対するSGLT-2阻
害薬の心血管疾患および心血管
死の保護効果は、心血管疾患、
心不全、腎機能低下の有無にか
かわらず一貫して認められまし
た。ただし、脳卒中については
腎機能が低下した患者さんでSG
LT-2阻害薬による保護効果が認
められた（HR 0.75、95％CI 0.
59〜0.96）のに対し、腎機能が
維持されている患者さんでは効
果が認められなかった（同1.05、
0.91～1.20）。

Arnott氏らは「今回の研究に
より、SGLT-2阻害薬は２型糖尿
病の心血管合併症リスクを低下
させる可能性を有することが示
された」と述べています。

SGLT-2阻害薬について解説し

ている動画です。

　血管合併症リスクの計測に不
手際から欠陥を生じた。　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】マダニが媒介する新たなウイルスが検出された

　マダニにかまれたあと、発熱
などの症状が出た男性から、新
たなウイルスが検出されたこと
を国立感染症研究所が明らかに
しました。患者さんは一時、歩
けなくなるなど、全身の状態が
悪化したあとで回復しましたが、
研究所では、患者がさらに見つ
かる可能性があるとして、検査
体制の確立が必要だとしていま
す。国立感染症研究所によりま
すと、北海道で去年５月、山菜
採りにいった40代の男性が、マ
ダニにおなかをかまれていたこ
とに気がついて取り除きました
が、その４日後から39度台の熱
が出たほか、両足に痛みが出て
歩けなくなり、入院したという
ことです。

男性は、白血球や血小板が減っ
ていたほか、足の筋肉に炎症が
起きるなど全身の状態が悪化し
ましたが、治療の結果、回復し、
退院したということです。

北海道大学や国立感染症研究所
などが血液などを調べたところ、
これまで報告されたことがない
新たなウイルスが見つかったと
いうことです。

ウイルスは、マダニが媒介する
感染症、ＳＦＴＳ＝「重症熱性
血小板減少症候群」を引き起こ
すウイルスに近いということで
す。

国立感染症研究所ウイルス第一
部の西條政幸部長は「今後、さ
らに見つかる可能性がある。診
断や治療法などの開発に向けた
研究を進め、検査体制を確立す
ることが必要だ」と話していま
す。

マダニ駆除について解説してい

る動画です。

　体制を立て直して、耐性ｳｲﾙｽ
に立ち向かう。　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　２型糖尿病患者における、SG
LT-2阻害薬の心血管に対する保
護効果は幾つかの研究によって
示されていますが、それらは主
に心血管疾患あるいは腎疾患を
合併した患者さんを対象とした
ものであり、結果に一貫性がな
かったというのは、残念なこと
です。でもそれにめげずに一貫
性をもった試験によって、SGLT
-2阻害薬の心血管に対する保護
効果を証明したのは偉大な業績
です。今回の研究により、SGLT
-2阻害薬は２型糖尿病の心血管
合併症リスクを低下させる可能
性を有することが示されたのは、
喜ばしいことです。尿に、高い
血糖を排泄することで血糖コン
トロールが上手くゆかせる薬で
あるので、当然と言えば当然で
しょう。
　マダニにかまれたあと、発熱
などの症状が出た男性から、新
たなウイルスが検出されたこと
を国立感染症研究所が明らかに
しました。患者さんは一時、歩
けなくなるなど、全身の状態が
悪化したあとで回復しましたが、
研究所では、患者さんがさらに
見つかる可能性があるとして、
検査体制の確立が必要だとして
いるのはその通りだと思います。
SFTSに似た症状であるならば、
アビガンを初期の内に投与する
ことをまず遣って頂きたいもの
です。他のAIDSなどの薬剤との
併用で新型コロナ肺炎ウイルス
が消失した例も報告されている
ので、ウイルス性疾患について
同じような試みがなされて然る
べきだと私は、考えています。

　小室の入り口が消失した。笑

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最近の号外Vol.1740メルマガ

2021-01-04 22:02:04

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病院・診療所ランキング

診療マル秘裏話　号外Vol.1740　令和2年3月3日作成
作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)ｽﾄﾚｽによってなぜｺｶｲﾝの欲求が増大するか解明
2)ｾﾏﾌｫﾘﾝが好酸球性副鼻腔炎病態形成に重要役割

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】ｽﾄﾚｽによってなぜｺｶｲﾝの欲求が増大するか解明

　金沢大学は2月6日、ストレス
によってなぜコカインに対する
欲求が増大するのかを世界で初
めて明らかにしたと発表しまし
た。この研究は、同大医薬保健
研究域薬学系の金田勝幸教授ら
の研究グループが、京都大学大
学院薬学研究科の金子周司教授、
名古屋大学環境医学研究所の山
中章弘教授、北海道大学大学院
薬学研究院の南雅文教授との共
同研究として行ったものです。
研究成果は、国際学術雑誌「Ne
uropharmacology 」のオンライ
ン版に掲載されています。麻薬
や覚醒剤などに対する薬物依存
症では、一旦薬物を止めても、
再び摂取してしまうという再燃
が、治療を困難にしています。
再燃はさまざまな引き金によっ
て引き起こされますが、その重
要な要因の１つとしてストレス
が挙げられます。ストレスは日
常生活の中で避けることが難し
いため、ストレスによって脳内
のどこでどのような変化が生じ、
再燃に至るのかを明らかにでき
れば、再燃を防ぐ手立てを考え
られるようになります。

脳内の神経伝達物質の１つであ
るノルアドレナリン（NA）は、
ストレスホルモンとも呼ばれ、
ストレスが負荷されると青斑核
という脳部位の活性化により放
出されることが知られています。
薬物欲求の情報処理に関与する
内側前頭前野（mPFC）において
も、ストレス負荷時にはNAレベ
ルが上昇することが報告されて
います。これらの知見から、mP
FCでのNA遊離がストレスによる
再燃、つまり、薬物欲求増大に
関与している可能性が考えられ
ます。しかし、NAがmPFCでどの
ように作用するのか、また、実
際に薬物欲求の増大に関与して
いるのかは不明でした。今回、
研究グループは、マウスの脳ス
ライス標本を用いた電気生理学
実験とマウス個体を用いた行動
実験により、mPFCでのNAの作用
とストレスによるコカイン欲求
増大に対するNAの関与を検討し
ました。

他の脳領域へ影響を与えるmPFC
V層錐体神経細胞に着目し、マ
ウスの脳スライス標本でのホー
ルセルパッチクランプ記録法を
用いてNAの作用を調べた所、NA
により、mPFC V層錐体神経細胞
への興奮性神経伝達が増強し、
神経細胞の活動が上昇するとと
もに、これらの作用はNAのα１
受容体を介して発現することが
判明しました。この結果を踏ま
え、次に、ストレスを負荷する
ことでコカインに対する欲求を
強くしたマウスのmPFCにα１受
容体を遮断する薬物を局所投与
した所、コカイン欲求の増大が
抑制されることが分かりました。
つまり、ストレスにより遊離の
増大したNAがmPFCの神経細胞活
動を上昇させ、ストレスによる
コカイン欲求の増大を引き起こ
していることが明らかになりま
した。

研究グループは、「これまで不
明であったストレスによる薬物
欲求増大の神経メカニズムが明
らかになったことで、薬物依存
症の治療において重要な問題と
なる再燃に対する予防法や治療
法の開発につながることが期待
される」と、述べています。

コカインの恐怖について解説し

ている動画です。

　薬物依存の治療に異存はない。
笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】ｾﾏﾌｫﾘﾝが好酸球性副鼻腔炎病態形成に重要役割

　大阪大学は2月6日、セマフォ
リンという蛋白質が、鼻ポリー
プを形成する難治性のちくのう
症である「好酸球性副鼻腔炎」
の病態形成に重要な役割を果た
しており、治療の標的となるこ
とを明らかにしたと発表しまし
た。これは、同大大学院医学系
研究科の西出真之助教、津田武
医師、猪原秀典教授、熊ノ郷淳
教授らの研究グループによるも
のです。研究成果は、米国アレ
ルギー・喘息・免疫学会の機関
誌「The Journal of Allergy a
nd Clinical Immunology」に掲
載されています。

好酸球性副鼻腔炎は鼻ポリープ
を高い確率で合併し、多くの患
者さんは鼻づまり・どろどろの
鼻汁・嗅覚の障害を訴えます。
日本では、中等度から重症以上
の患者さんの数が約２万人存在
するといわれています。内視鏡
により鼻ポリープを切除する手
術や、ステロイドの投与などが
行われますが、一度治療した後
の再発率が高く、正確な病態の
理解に基づいた安全かつ効果的
な治療方法が求められています。

セマフォリンは神経発生を誘導
する因子として発見された蛋白
質です。近年は腫瘍免疫や、骨
代謝・自己免疫疾患との密接な
関連が報告されています。さら
に好中球などの「顆粒球」と呼
ばれる白血球におけるセマフォ
リンの機能もここ数年で明らか
になり、血管炎やアレルギー疾
患に対する創薬ターゲットとし
ても注目されています。しかし、
難治性副鼻腔炎におけるセマフ
ォリンの効果は不明のままでし
た。研究グループは、好酸球性
副鼻腔炎の患者の血液から「セ
マフォリン4D」（以下、SEMA4D）
との関わりを調べ、治療の標的
となるかを検証しました。SEMA
4Dは、通常はいろいろな細胞の
膜表面に分子として存在してい
ますが、細胞表面で刺激を受け
て切断されます。切断された遊
離型のSEMA4Dは、細胞間のシグ
ナル伝達にかかわっています。

検証の結果、患者の血中で遊離
型SEMA4D濃度が上昇しており、
その濃度が重症度に相関してい
ることが発見されました。また、
患者さんの白血球において、好
酸球特異的に膜型SEMA4Dが減少
しており、好酸球上のSEMA4Dが
切断され、膜上の発現が低下、
その結果として血中の遊離型SE
MA4D濃度が上昇していたことも
分かりました。好酸球性炎症に
おいて遊離型SEMA4Dがどのよう
な役割を持っているかを検証す
るため、鼻腔上皮細胞株に対す
る刺激実験を行った結果、SEMA
4Dは鼻腔上皮細胞において細胞
内蛋白質のRhoAの活性化を介し
た、透過性の亢進に寄与するこ
とが示されました。

これは、好酸球上に発現してい
るSEMA4Dが、好酸球の活性化に
伴って細胞から遊離し、SEMA内
皮細胞や鼻腔の上皮細胞に働き
かけ、血管や上皮の結合を緩め
て好酸球を通り抜けやすくする
ことが、アレルギー反応を悪化
させ、鼻ポリープの形成に関与
していることを示しています。
さらに、SEMA4Dは、インターロ
イキン６（IL-6）などの炎症を
引き起こすさまざまな分子（サ
イトカイン）を上皮から分泌さ
せることも判明しました。これ
らを踏まえて、好酸球性副鼻腔
炎の動物モデルにおいて、SEMA
4Dに対する抗体を用いて中和実
験を行ったところ、好酸球性炎
症が軽快することを見出しまし
た。「この結果から、血中の遊
離型SEMA4D濃度は、好酸球性副
鼻腔炎の病勢を反映するマーカ
ーとして有用であり、好酸球由
来のSEMA4Dはアレルギー炎症を
増悪させる因子として、好酸球
性副鼻腔炎における新たな治療
ターゲットとなることが考えら
れる」と、研究グループは述べ
ています。

好酸球性副鼻腔炎について解説

している動画です。

　軽快な活動を警戒する。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　金沢大学が2月6日、ストレス
によってなぜコカインに対する
欲求が増大するのかを世界で初
めて明らかにしたと発表したの
は、偉大な業績です。コカイン
のような麻薬は、使用しなくな
ると禁断症状を起こして、欲求
が増大すると考えるのが妥当と
考えていました。しかし、それ
だけではなく、ストレスが加わ
ることによって、再び欲求が、
増大することで、治療が思う様
に捗らないということを知りま
した。本当に、一回依存症にな
ってしまった人には、すこしば
かり、ストレスを与えるだけで
元の木阿弥になり得ることにつ
いて、危ういものだと感じまし
た。
　大阪大学が2月6日、セマフォ
リンという蛋白質が、鼻ポリー
プを形成する難治性のちくのう
症である「好酸球性副鼻腔炎」
の病態形成に重要な役割を果た
しており、治療の標的となるこ
とを明らかにしたと発表したの
は素晴らしい業績です。好酸球
性の難治性蓄膿症として、その
機序が判明し、セマフォリンを
ターゲットにした治療法が確立
されれば、患者さんにとっては、
大きな道しるべとなるのではな
いでしょうか？その治療が好酸
球性肺炎などの同じような病態
を示す病気にも使えれば、なお
喜ばしいことです。

　治療法の確立する確率を論じ
る。　　　　　　　　　　　笑

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
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2021-01-03 21:43:16

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診療マル秘裏話　号外Vol.1739　令和2年3月2日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)六君子湯が慢性腎臓病克服の鍵の体重減少改善
2)ﾄﾏﾄ種子ｴｷｽにｱﾚﾙｷﾞｰ性皮膚炎に対する改善効果

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

1】六君子湯が慢性腎臓病克服の鍵の体重減少改善

　横浜市立大学は2月6日、漢方
薬「六君子湯（りっくんしとう）」
が胃でのグレリン産生、腎臓で
のグレリン受容体の発現増加、
Sirtuin1活性化などの多面的な
作用により、慢性腎臓病（chro
nic kidney disease：CKD ）克
服の鍵となる体重減少の改善効
果をもたらすことを、慢性腎臓
病モデルマウスを用いて発見し
たと発表しました。この研究は、
同大医学部循環器・腎臓・高血
圧内科学の涌井広道講師、医学
研究科大学院生の山地孝拡医師、
日本学術振興会海外特別研究員
の小豆島健護博士、畝田一司客
員研究員、田村功一主任教授ら
と、株式会社ツムラとの研究グ
ループによるものです。研究成
果は、「Scientific Reports」
に掲載されています。

　CKD の患者数は年々増加して
おり、日本人のCKD 患者数は約
1330万人と推計され、成人の約
8人に1人はCKD だといわれてい
ます（日本腎臓学会『診療ガイ
ドライン2018』）。CKD では、
尿毒素の蓄積、代謝亢進、炎症、
酸化ストレスなど複数の要因が
関与して、エネルギー源（体脂
肪）が減少する消耗状態である
ことが知られています。実際に、
末期腎不全により透析療法を施
行している患者さんでは、BMI
が高い方が生命予後良好であり、
この現象は「肥満パラドックス」
と呼ばれています。近年、保存
期（透析未導入）のCKD 患者さ
んにおいても低BMI が生命予後
不良と関連していることが報告
されています。

　また、CKD では尿毒素の蓄積
や炎症の亢進状態に加え、患者
さんの高齢化も相まって体蛋白
（骨格筋）が減少するサルコペ
ニアを来たしやすく、逆に運動
療法などによる適切な筋力の維
持は腎臓の炎症を抑制し、腎保
護作用を発揮する可能性があり
ます（筋腎連関）。そのため、
CKD 患者さんでは、生命予後改
善のために十分なカロリー摂取
と筋力・体重維持が重要であり、
課題です。

　一方、漢方薬「六君子湯」は、
消化・栄養吸収系の異常に対し
て使用されてきた歴史的経緯を
有し、その機序として食欲増進
ホルモンであるグレリン分泌促
進作用が示されています。さら
に、近年、グレリン受容体は視
床下部のみならず、腎臓などの
末梢臓器にも発現し、グレリン
投与は腎臓局所での炎症を抑制
することが報告されています。
したがって、六君子湯は、栄養
障害の改善・抗炎症作用を発揮
して、CKD における有用な治療
手段となる可能性があります。
しかし、六君子湯がCKD 病態下
において、実際にどのような効
果をもたらすかはよく分かって
いませんでした。

　研究グループは、まず、アン
ジオテンシン２投与腎臓障害モ
デルを用いて、六君子湯がグレ
リン受容体の主要な下流経路で
あるSirtuin1を活性化させ、腎
臓の炎症を抑制することを明ら
かにしました。また、今回、片
側尿管結紮術（UUO ）による腎
臓障害モデルを用いて、六君子
湯が腎線維化進行に伴う体重減
少を改善するかどうかを検討し
ました。その結果、このモデル
において、六君子湯投与は腎線
維化に対する明らかな抑制効果
を認めなかったものの、腎障害
の進展に伴う体重減少を抑制す
ることが示されました。六君子
湯投与により、腎臓でのグレリ
ン受容体の発現量の増加も認め
たということです。これらの結
果から、六君子湯はCKD 病態下
において、腎臓でのグレリン受
容体発現の増加、Sirtuin1活性
化を介した抗炎症作用とともに、
CKD 患者さんの生命予後改善の
鍵である体重減少抑制効果を発
揮する可能性が示されました。

　今回の研究成果により、有効
な治療薬の開発が重要課題であ
るCKD において、今後、漢方薬
「六君子湯」がCKD 治療戦略の
ひとつとなり得ることが期待さ
れます。加齢によって腎機能が
低下し、全身の筋肉量の低下な
どから患者さんのQOL が低下す
ることは近年重要な問題として
取り上げられており、CKD 患者
さんの生命予後に関連する体重
減少に対して、漢方薬「六君子
湯」がその改善の手助けになる
ことが期待されます。研究グル
ープは、今後、漢方薬「六君子
湯」のCKD における臓器連関作
用機序についてさらに詳細に明
らかにするとし、CKD 患者さん
への臨床応用も期待される、と
述べています。

六君子湯とグレリンについて

解説している動画です。

　生家が製菓業で盛夏に成果を
出す。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】ﾄﾏﾄ種子ｴｷｽにｱﾚﾙｷﾞｰ性皮膚炎に対する改善効果

　オリザ油化は、トマト種子エ
キスにアレルギー性皮膚炎に対
する改善効果を見いだし、トマ
ト種子エキスの新規知見として
特許出願を行いました。マウス
による実験で引っ掻き回数減少
やアレルギー反応の抑制を確認
しました。同社は２０１８年、
トマト種子エキスの主要成分、
サポニン化合物のリコペロサイ
ドＡおよび同Ｈの含有を発見し
皮膚内側の真皮への遺伝子発現
促進効果を確認していました。
今回は皮膚外側の表皮における
効能を見いだしました。同社は
今回の成果を基にアレルギー性
皮膚炎やドライスキン改善効果
など、新コンセプトの美容や化
粧基材として市場訴求を強めて
いく考えです。

　アレルギー性皮膚炎は、皮膚
の乾燥や炎症によるバリア機能
の低下で異物（抗原）が皮膚内
へ侵入、また侵入しやすくなり、
皮膚のつらいかゆみや皮膚炎を
起こす症状です。皮膚の水分量
の維持やバリア機能の保持、ア
レルギー反応の緩和などがアレ
ルギー性皮膚炎の改善に重要と
いわれています。今回、同社が
行った試験は、トマト種子エキ
スの主要成分となるサポニン化
合物のリコペロサイド類が、角
層セラミド合成で重要なセラミ
ドシンターゼ３遺伝子の増加に
寄与する事を確認しました。ま
た、ヒト皮膚モデルで皮膚の水
分蒸散量が改善される結果も得
られました。

　皮膚中のセラミド含有量の増
加でアレルギー性皮膚炎の症状
となる炎症、皮膚乾燥を緩和で
きると考えられ、アレルギー反
応に対する抑制作用の知見もデ
ータで確認できました。同社で
は、従来の機能性食品用素材の
みならず美容や化粧品、塗布タ
イプのスキンケア化粧品素材な
どへの応用も探っていく考えだ
そうです。

一般的なアレルギーの対処につ

いて解説している動画です。

　漢和辞典で四文字熟語を調べ
無知を緩和した。　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　横浜市立大学が2月6日、漢方
薬「六君子湯（りっくんしとう）」
が胃でのグレリン産生、腎臓で
のグレリン受容体の発現増加、
Sirtuin1活性化などの多面的な
作用により、慢性腎臓病（chro
nic kidney disease：CKD ）克
服の鍵となる体重減少の改善効
果をもたらすことを、慢性腎臓
病モデルマウスを用いて発見し
たと発表したのは、素晴らしい
業績です。慢性腎臓病には現在
あまり有効な治療がなく、でき
るだけ、塩分を摂らないように
する位しかありません。糖尿病
を合併している慢性腎臓病では、
チロシンの代謝物が糖尿病性の
腎症を誘発するので、チロシン
を多く含む高野豆腐などの食品
を食べないように指導していま
す。
　オリザ油化が、トマト種子エ
キスにアレルギー性皮膚炎に対
する改善効果を見いだし、トマ
ト種子エキスの新規知見として
特許出願を行ったのは、偉大な
業績です。トマト種子エキスの
主要成分、サポニン化合物のリ
コペロサイドＡおよび同Ｈの含
有を発見し皮膚内側の真皮への
遺伝子発現促進効果を確認して
いたということですから、今回
は皮膚外側の表皮における効能
を見いだして、同社はこの成果
を基にアレルギー性皮膚炎やド
ライスキン改善効果など、新コ
ンセプトの美容や化粧基材とし
て市場訴求を強めていくという
ことです。理に叶った商品を、
市場に投入して利益を確実に上
げるという強かな戦略が見えて
きます。

　遺伝子発現促進効果について
発言する。　　　　　　　　笑

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2021-01-02 21:24:16

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診療マル秘裏話　号外Vol.1738　令和2年3月1日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)自閉症ﾓﾃﾞﾙﾏｳｽ脳機能異常可視化に成功と発表
2)日本人リー脳症患者の分子遺伝学的特徴と予後

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

1】自閉症ﾓﾃﾞﾙﾏｳｽ脳機能異常可視化に成功と発表

　神戸大学は2月6日、無麻酔マ
ウスのfMRIを用いて自閉症モデ
ルマウスの脳機能異常の可視化
に成功したと発表しました。こ
れは、同大大学院医学研究科の
内匠透教授（理化学研究所脳神
経科学研究センターチームリー
ダー）、フランスニューロスピ
ンの釣木澤朋和研究員、メルボ
ルン大学らの国際共同研究グル
ープによるものです。米国科学
誌「Science Advances」に掲載
されています。

　自閉スペクトラム症（自閉症）
は、社会的相互作用やコミュニ
ケーションの欠如、活動・行動・
興味の限局・繰り返しを特徴と
する発達障害です。患者数は指
数関数的に増加しているにも関
わらず、的確な治療法は確立さ
れておらず、その病態解明は少
子化に悩む日本にとって喫緊の
課題です。自閉症のヒト遺伝学
および動物モデルの研究は急速
に進歩しており、自閉症動物モ
デルによる病態メカニズム解明
が期待されています。

　自閉症の原因として「コピー
数多型」と呼ばれるゲノム異常
が知られていますが、15q dup
マウスは、世界で最初のコピー
数多型によるヒト型自閉症モデ
ルマウスとして確立されました。
同モデルマウスは社会性行動、
シナプス、セロトニン等の異常
を示すことが分かっていました
が、脳全体の機能的結合に関し
ては、これまで詳細に調べられ
ていませんでした。

　全脳での脳機能計測を可能に
する技法として、機能的MRI（f
unctional MRI, fMRI ）が挙げ
られます。しかし現在、マウス
fMRIは主に麻酔下で行われてい
ます。麻酔はfMRIの信号源であ
る神経活動に付随する脳局所血
流変化（Neurovascular coupli
ng）だけでなく、意識レベルも
低下させるため、マウス麻酔下
fMRIとヒト覚醒下fMRIでは比較
が難しいと考えられています。

　研究グループは、無麻酔fMRI
を遂行するため、マウス用の頭
部固定器具、送受信コイルおよ
びベッドを作成しました。撮像
中のストレスを極力抑えるため、
特殊な耳栓によりMRI 撮像中の
ノイズを遮断し、順化トレーニ
ング法を開発しました。匂い刺
激を提供する導管とマスクを頭
部固定装置に導入し、MRI 撮像
中に他者の匂いによる刺激を与
えました。健常マウスでは、他
者の匂い刺激により嗅球、青斑
核を含む領域や視床などの中継
核、そして記憶に関与する海馬
の活動上昇が見られました。一
方、15q dup マウスでは嗅球以
外の領域に活動が認められませ
んでした。

　さらに、安静時fMRIを用いて、
脳領域の機能的結合（function
al connectivity ）を調べた所、
15q dup マウスでは広範囲に渡
って機能的結合の低下が認めら
れました。次に、これらの機能
異常が神経構造の異常によるも
のかどうか調べるため、拡散テ
ンソル画像Diffusion tensor i
maging （DTI）を用いて解剖学
的結合を調べました。15q dup
マウスでは解剖学的結合も広範
囲に低下しており、機能的結合
とある程度の相関が認められま
した。

　続いてD-cycloserine（DCS）
はグルタミン酸（NMDA）受容体
に作用し、自閉症患者の症状を
軽減するという研究報告がある
ことから、15q dup マウスにお
いても症状を軽減させるのか調
べました。その結果、DCS 投与
により社会的相互作用の異常が
軽減され、さらに、脳機能異常
も前頭野を中心として、部分的
にではあるものの改善すること
が分かりました。

　MRI の利点は、マウスからヒ
トまで同じ撮像法で非侵襲的に
計測が可能なことです。無麻酔
fMRIを用いることで、疾患モデ
ルマウスの認知機能に関する領
域の機能異常を計測することが
可能となり、ヒトの臨床MRI デ
ータと直接的に比較することが
可能となります。

　また、他の侵襲計測法（免疫
抗体染色、遺伝子改変、神経活
動記録など）と組み合わせるこ
とで、疾患による脳機能異常の
メカニズムを、遺伝子レベルか
らネットワークレベルまで包括
的に解明されることが期待され
ます。

ｆMRIを用いた脳科学の研究に

ついて解説している動画です。

　脳機能異常の以上のメカニズ
ムを解明。　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 )日本人リー脳症患者の分子遺伝学的特徴と予後

　千葉県こども病院は2月6日、
日本人のリー脳症患者166 人の
分子遺伝学的な特徴と予後につ
いて分析を行い、原因遺伝子ご
との詳細な自然歴について、初
めて明らかにしたと発表しまし
た。この研究は、千葉県こども
病院遺伝診療センターの村山圭
センター長（同院代謝科部長／
千葉県ガンセンター研究所主任
医長）らの研究グループが、埼
玉医科大学、順天堂大学、日本
大学と共同で行ったものです。
研究成果は、先天代謝異常分野
で権威ある科学雑誌「Journal
of Inherited Metabolic Disea
se」に掲載されています。ミト
コンドリア病は5,000人に1人の
頻度で発症するエネルギー代謝
系の先天代謝異常症です。リー
脳症は小児期に発症するミトコ
ンドリア病の代表的な病型の１
つです。　乳幼児期に発症し、
精神運動の発達の遅れや退行を
示す難治性の慢性進行性の疾患
です。予後は不良で、発症後に
数年で死亡するとされています。
原因遺伝子は、ミトコンドリア
遺伝子だけでなく核遺伝子など
多岐に渡ります。しかしながら、
これまで日本におけるリー脳症
の長期的な予後は全く明らかに
なっていませんでした。166 例
のうち、調査時点で生存してい
たのは124 例であり、死亡が40
例、追跡不能が２例でした。生
存124例を調査した時点におけ
る年齢は、中央値が8歳であり1
歳から39歳まで分布していまし
た。発症から調査時点または死
亡時点までの罹病期間の中央値
は、生存例で91か月、死亡例で
23.5か月でした。死亡40例の９
割が６歳までに亡くなっていま
した。生後６か月未満で発症し
た場合、生後６か月以降の発症
例と比較して有意に生存率が低
く、特に新生児期に発症した例
は、全例が死亡または寝たきり
でした。

原因遺伝子と予後について、原
因遺伝子の変異がわ分かってい
る103 例について分析した結果、
ミトコンドリア遺伝子のMT-ATP
6遺伝子（m.8993T>G変異）やMT
-ND5遺伝子の変異によるリー脳
症は予後が不良である一方で、
核遺伝子のECHS1遺伝子やSURF1
遺伝子、NDUFAF6 遺伝子の変異
によるリー脳症の予後は比較的
良いことが判明しました。発症
時期が予後にもたらす影響は、
原因遺伝子によっても異なるこ
とが分かりました。生存例の臨
床症状は多くの場合に重篤でし
たが、中には自発呼吸を維持し、
経口摂取が可能で、歩行できる
例もありました。研究グループ
は、「今回の報告は、日本で初
めて取りまとめられたリー脳症
の予後に関する大規模な報告で
あり、治療薬の開発や臨床試験
に必要な基礎的エビデンスを提
供するものである」と、述べて
います。

ミトコンドリア病について解説

している動画です。リー脳症も

ミトコンドリア病の一種です。

　木曽で堤防工事の基礎工事を
行う。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　神戸大学が2月6日、無麻酔マ
ウスのfMRIを用いて自閉症モデ
ルマウスの脳機能異常の可視化
に成功したと発表したのは素晴
らしい業績です。自閉症スペク
トラム障害では、その発症原因
や治療法について謎であること
が多く、小児期に、見過ごされ
た大人の自閉症スペクトラム障
害の方が、苦労されることは、
皆さんご存じだと思います。し
かし、脳機能の異常がはっきり
している以上、将来、必ず治療
法が見つかるものと考えていま
す。しかし、治療法が見つかる
までは、障害に対する差別など
と闘っていかなければなりませ
ん。欠点を少なくし、長所を多
くする工夫を忘れてはならない
と思います。
　千葉県こども病院が2月6日、
日本人のリー脳症患者166 人の
分子遺伝学的な特徴と予後につ
いて分析を行い、原因遺伝子ご
との詳細な自然歴について、初
めて明らかにしたと発表したの
は、素晴らしい業績です。ミト
コンドリア病は、ミトコンドリ
ア機能が障害され、臨床症状が
出現する病態を総称しています。
ミトコンドリアはエネルギー産
生に加えて、活性酸素産生、ア
ポトーシス、カルシウムイオン
の貯蔵、感染防御などにも関わ
っているため、ミトコンドリア
病ではこれらの生物学的機能が
変化している可能性があります。
しかし、現在のところ、ミトコ
ンドリア病における機能異常の
主体はエネルギー産生低下と考
えられており、そのエネルギー
代謝障害による病態が基本です。

　昨日の機能異常について考え
る。　　　　　　　　　　　笑

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