診療マル秘裏話　 号外Vol.1747　令和2年3月12日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)母ﾏｳｽ亜麻仁油摂取で仔ﾏｳｽｱﾚﾙｷﾞｰ性皮膚炎抑制
2)糖尿病網膜症網膜機能障害のﾒｶﾆｽﾞﾑとその効果

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　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 母ﾏｳｽ亜麻仁油摂取で仔ﾏｳｽｱﾚﾙｷﾞｰ性皮膚炎抑制

　医薬基盤・健康・栄養研究所
（NIBIOHN）は2月13日、オメガ
３脂肪酸が豊富なアマニ油を母
マウスが摂取した際に、仔マウ
スのアレルギー性皮膚炎が抑制
されるメカニズムを解明したと
発表しました。この研究は、同
研究所ワクチン・アジュバント
研究センターの國澤純センター
長、平田宗一郎研究員、長竹貴
広主任研究員らと、京都大学、
理化学研究所、NTT 東日本関東
病院、東京大学の研究グループ
によるものです。研究成果は、
「Allergy 」に掲載されていま
す。

近年、アレルギー・炎症性疾患
の患者数が増加傾向にあり、そ
の要因として食事などの生活習
慣と、それに伴う腸内環境の変
化が注目されています。特に、
乳幼児期に発症するアレルギー
において、妊娠・授乳期の食生
活や母乳に含まれる成分の関与
についてさまざまな指摘や推測
がされてきました。これまでに、
母親の食事や母乳の中のオメガ
３脂肪酸が多いと乳幼児期のア
レルギーの発症率が低いことが、
コホート研究により報告されて
います。しかし、母乳中のオメ
ガ３脂肪酸が乳幼児アレルギー
の発症を抑えるメカニズムは、
明らかになっていません。研究
グループは、オメガ３脂肪酸の
一つであるαリノレン酸を多く
含むアマニ油を妊娠・授乳期に
摂取することで、生まれてくる
仔マウスのアレルギーの発症を
抑制できることを見出しました。
母乳を作る場となる乳腺には、
他の臓器と異なる脂質代謝ネッ
トワークが存在しています。ア
マニ油を摂取することで、母乳
中にオメガ3DPAの14－ヒドロキ
シ化代謝物が増加し、抗アレル
ギー効果を示すことが分かった
ということです。

母乳を介して仔マウスに移行し
たオメガ3DPAの14－ヒドロキシ
化代謝物は、樹状細胞に働きか
け、免疫反応を抑制する作用を
有する分子「TRAIL 」の発現を
誘導します。これにより、Ｔ細
胞からの炎症性サイトカイン産
生を抑制し、その結果、アレル
ギー性皮膚炎を抑制することが
明らかになった。

今回、マウスにおける効果が証
明されましたが、今後、ヒトで
も同様の効果があるか確認する
ことが必要です。将来的にはオ
メガ3DPAの14－ヒドロキシ化代
謝物を用いたアレルギー・炎症
性疾患に対する新たな予防・改
善・治療法の開発が期待される、
と研究グループは述べています。

　照明の重要性を証明する。笑

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2】 糖尿病網膜症網膜機能障害のﾒｶﾆｽﾞﾑとその効果

　名古屋大学は２月13日、糖尿
病網膜症における網膜機能障害
のメカニズムとその効果を明ら
かにしたと発表しました。この
研究は、同大大学院医学系研究
科眼科学の鈴村文那大学院生、
兼子裕規病院講師、寺崎浩子教
授らの研究グループによるもの
です。研究成果は、国際医学総
合誌「Diabetes」（電子版）に
掲載されています。糖尿病の三
大合併症の１つである糖尿病網
膜症（DR）では、不可逆的な網
膜機能障害（網膜内神経細胞の
障害）が問題となるため、早期
からの神経保護治療が重要です
が、診断基準となる眼底異常の
所見が出現する前から、同障害
は起きていると考えられます。

そこで研究グループは、神経栄
養因子の中でも糖尿病で低下す
ると言われるBDNFに注目し、ω
-3脂肪酸「エイコサペンタエン
酸（EPA ）」を内服することに
より、視床下部でのBDNF産生が
改善されるという報告をもとに、
EPA 内服による眼内でのBDNF産
生の改善と網膜機能改善の可能
性を検討するとともに、そのメ
カニズムを検証しました。DR患
者の硝子体中の活性酸素濃度が
明らかに高いことと、DR発症に
酸化ストレスが関与しているこ
とから、細胞実験では酸化スト
レスとして過酸化水素を細胞に
投与することで、DRモデルとし
ました。また、BDNFを産生する
Müller細胞として、MIO-M1細胞
を網膜内神経細胞であるAmacri
ne細胞としてPC12D 細胞を用い、
それぞれに対して過酸化水素を
投与したところそれぞれの細胞
増殖の機能は低下し、MIO-M1細
胞のBDNF産生機能も低下した。
一方、PC12D 細胞に対してBDNF
を投与したところ、その軸索の
長さが短くなる変化が抑えられ、
酸化ストレス下のPC12D 細胞で
も、投与するBDNFの濃度が高い
ほど、細胞増殖の機能は改善し
ました。

次に、動物実験ではストレプト
ゾシン（STZ ）という薬剤をラ
ットの腹腔内に注射した糖尿病
モデルラットをコントロール群・
STZ 群・EPA 群の３グループに
分け、EPA 群には5％EPAを含む
餌を与え、コントロール群とST
Z 群に対しては、ω-3脂肪酸を
含まず、かつ5%ひまわり油を含
む餌を与えました。８週間これ
らの餌をそれぞれ与えた後、全
身状態の評価と網膜電図、網脈
絡膜サンプルの解析を行いまし
た。実験開始から８週間後、ST
Z群とEPA群では、コントロール
群と比較して体重の減少・血糖
値が上昇し、ケトーシスにもな
っていましたが、これら２群間
には明らかな差はみられません
でした。

一方、網膜電図でAmacrine細胞
由来と言われる律動様小波（OP
波）をそれぞれ比較したところ、
STZ 群で低くなっていたOP波の
振幅は、EPA 群で明らかに改善
しました。また、網脈絡膜サン
プルの解析により、STZ 群で上
昇した酸化ストレスマーカーは
EPA 群で低下し、STZ 群で低下
したBDNF産生量は、EPA 群で明
らかに改善しました。以上のこ
とから、EPA の内服により、全
身状態の改善はなかったものの、
網膜内の酸化ストレスの改善と
ともにBDNF産生は改善し、DRに
より低下したAmacrine細胞の機
能もEPA の内服で改善すること
が分かりました。

網脈絡膜サンプルを脂質質量解
析したところ、EPA群でEPAの代
謝産物がいくつか検出されまし
た。これらをMIO-M1細胞に投与
したところ、18-HEPE のみがBD
NF産生を改善させました。この
作用を動物実験でも確認した結
果、18-HEPE と同量のPBS を硝
子体注射すると、18-HEPE 投与
眼においてOP波の改善と、BDNF
産生改善を確認できました。

以上の結果から、高血糖下で産
生された酸化ストレスによりMü
ller細胞が障害され、そのBDNF
産生が低下することで、Amacri
ne細胞の活性が低下するという
一連のメカニズムに対して、EP
A の内服によりBDNF産生の改善
とAmacrine細胞障害が抑制され
ることが確認でき、さらに、内
服したEPA は体内で18-HEPE に
代謝されて特定の網膜にのみ作
用していることが分かりました。
今回の研究で、DRで観察される
網膜機能障害には Amacrine 細
胞への直接的な障害だけでなく
Müller細胞から産生されるBDNF
の減少が関与することが示唆さ
れました。また、EPA 内服後の
代謝産物である18-HEPE の特定
の作用によってBDNF産生・網膜
内神経細胞機能が改善されるこ
とが分かりました。

「EPA 内服には神経栄養因子を
介してDR早期の網膜障害を改善
する可能性があり、新たな治療
戦略になると考えられる」と、
研究グループは述べています。

　酸性の液体を産生することに
賛成した。　　　　　　　　笑

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編集後記

　医薬基盤・健康・栄養研究所
（NIBIOHN）が2月13日、オメガ
３脂肪酸が豊富なアマニ油を母
マウスが摂取した際に、仔マウ
スのアレルギー性皮膚炎が抑制
されるメカニズムを解明したと
発表したのは、素晴らしい業績
です。人間にあてはめると妊娠
した母親が亜麻仁油をはじめと
するオメガ３脂肪酸を摂取して
いると子どものアトピー性皮膚
炎、アレルギー性皮膚炎が抑制
されるということだと思います。
今回、マウスにおける効果が証
明されましたが、今後、ヒトで
も同様の効果があるか確認する
ことが必要であり、将来的には
オメガ3DPAの14－ヒドロキシ化
代謝物を用いたアレルギー・炎
症性疾患に対する新たな予防・
改善・治療法の開発に期待した
いと思います。
　名古屋大学が２月13日、糖尿
病網膜症における網膜機能障害
のメカニズムとその効果を明ら
かにしたと発表したのは偉大な
業績です。糖尿病の三大合併症
の１つである糖尿病網膜症（DR）
では、不可逆的な網膜機能障害
（網膜内神経細胞の障害）が問
題となるため、早期からの神経
保護治療が重要ですが、診断基
準となる眼底異常の所見が出現
する前から、同障害は起きてい
ると考えられ、それゆえに研究
グループは、神経栄養因子の中
でも糖尿病で低下すると言われ
るBDNFに注目し、ω-3脂肪酸「
エイコサペンタエン酸（EPA ）」
を内服することにより、視床下
部でのBDNF産生が改善されると
いう報告をもとに、EPA 内服に
よる眼内でのBDNF産生の改善と
網膜機能改善の可能性を検討す
るとともに、そのメカニズムを
検証したのは慧眼だったと思い
ます。

　以上のような眼底所見の異常
を眼科医が指摘した。　　　笑

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藤田　亨
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診療マル秘裏話　 号外Vol.1746　令和2年3月10日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)可溶型蛋白の産生で免疫細胞の殺傷効果を防ぐ
2)人工透析治療に関する現行ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ改定案転換

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　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
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して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 可溶型蛋白の産生で免疫細胞の殺傷効果を防ぐ

　筑波大学は２月10日、ガンの
免疫逃避機構について、ガン細
胞が可溶型CD155 蛋白を産生す
ることにより、免疫細胞による
殺傷効果を防いでいるというこ
とを発見したと発表しました。
これは、同大医学医療系／革新
的創薬開発研究センターの渋谷
和子准教授らによるものです。
研究成果は、米国科学誌「Jour
nal of Experimental Medicine」
のオンライン速報版に掲載され
ています。ガン細胞が免疫シス
テムからの排除を免れることを
「免疫逃避」と呼びます。免疫
逃避機構の１つとして、ガン細
胞が免疫細胞に抑制シグナルを
入れることによって免疫逃避を
行っていることがすでに明らか
にされており、これを阻害する
薬剤が、ノーベル賞受賞でも有
名になった、免疫チェックポイ
ント阻害剤です。しかし、免疫
チェックポイント阻害剤が効か
ない症例も多くあり、全く別の
免疫逃避機構の発見が期待され
ています。

正常細胞がガン化すると、ガン
細胞の表面に発現する「CD155
蛋白質」（膜型CD155 ）が増加
します。免疫細胞によるガンの
排除には、この膜型CD155 と、
免疫細胞上に発現する活性化受
容体「DNAM-1」の結合が重要で
あることが知られています。一
方、CD155 には膜型の他に、変
異体の「可溶型CD155 」があり
ます。ガン患者さんでは健常人
と比較し、血清中の可溶型CD15
5 が多いことは分かっていまし
たが、その機能は明らかではあ
りませんでした。研究グループ
は、可溶型CD155 を産生するメ
ラノーマ（悪性黒色腫）腫瘍株
と、産生しないメラノーマ腫瘍
株をマウスに移入しました。す
ると、可溶型CD155 を産生する
メラノーマ腫瘍株で、有意に多
くの肺転移が起こることが分か
りました。また、腫瘍から産生
された可溶型CD155 は、ガンを
排除する免疫細胞であるNK細胞
に結合していました。さらに、
可溶型CD155 による肺転移の促
進は、DNAM-1遺伝子欠損マウス
では起こらないことや、試験管
内の分析にて可溶型CD155 がDN
AM-1によるガン細胞の殺傷（細
胞傷害活性）を阻害することな
どから、可溶型CD155 がNK細胞
上のDNAM-1に結合することで、
DNAM-1と膜型CD155 の結合を阻
害し、NK細胞がガンを排除でき
なくなっていることが分かりま
した。

今回の研究により、ガン細胞は
可溶型CD155 を分泌することに
より免疫逃避していることが明
らかになりました。このことか
ら、体内から可溶型CD155 を除
去すれば、体が本来持っている
免疫システムによってガン細胞
が排除されると考えられ、ガン
の新しい治療法の開発につなが
ることが期待されます。「既存
の免疫チェックポイント阻害剤
は、免疫細胞への抑制シグナル
の阻害による治療法である一方、
可溶型CD155 の除去は、活性化
シグナルを促進するものであり、
作用機序が全く異なるものだ。
免疫チェックポイント阻害剤の
効果が薄い患者への治療にも役
立つ可能性がある」と、研究グ
ループは述べています。

　碓井峠を髪の薄い人が通過し
て行った。　　　　　　　　笑

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2】 人工透析治療に関する現行ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ改定案転換

　日本透析医学会（理事長＝中
元秀友・埼玉医大教授）は２月
16日、東京都内で一般向けの公
聴会を開きました。人工透析治
療に関する現行ガイドライン（
指針）の改定案を巡り、末期腎
不全について「終末期とは言え
ない」としてきた従来の考えを
転換しました。患者さんや家族
が治療を拒否した場合には「終
末期になる」とする見解を示し
ました。一方、厚生労働省は「
透析治療をしていることをもっ
て終末期とは言えない」として
います。最終的な指針案を３月
末にまとめる方針です。公立福
生病院（東京都福生市）で2018
年８月、末期腎不全の女性（当
時44歳）に対して医師が透析治
療継続と中止の選択肢を示し、
中止を選んだ女性が死亡した問
題を受け、学会は指針の改定を
検討してきました。

　末期腎不全について学会はこ
れまで、透析治療を続けること
で生きられるため「それだけで
は人生の最終段階（終末期）と
は言えない」としていました。
しかし、治療を中止すると数日
から数週間で死亡することから、
指針案では患者さんらが治療を
拒否した場合には「終末期にな
る」としました。

　治療中止の選択肢を医師から
提示することを巡っては、１月
に公表した指針案では終末期の
場合にだけ認め、非終末期につ
いては触れていません。公聴会
で指針作成委員長の岡田一義氏
は「医師からは提案はしない」
と明言しました。患者さんや家
族が透析を拒否した場合には説
明するとしました。

　また、透析治療を拒否する患
者さんは経済的に困窮していた
り、うつ状態だったりするケー
スもあるため、精神科の専門医
受診を勧めるなどの支援を行う
としました。

　透析を拒否する患者さんは、
医師の心に投石する人だ。　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　筑波大学が２月10日、ガンの
免疫逃避機構について、ガン細
胞が可溶型CD155 蛋白を産生す
ることにより、免疫細胞による
殺傷効果を防いでいるというこ
とを発見したと発表したのは、
素晴らしい業績です。「既存の
免疫チェックポイント阻害剤は、
免疫細胞への抑制シグナルの阻
害による治療法である一方、可
溶型CD155 の除去は、活性化シ
グナルを促進するものであり、
作用機序が全く異なるものだ。
免疫チェックポイント阻害剤の
効果が薄い患者への治療にも役
立つ可能性がある」と研究グル
ープが言ったのは、鋭い指摘で
あると感じました。
　人工透析治療に関する現行ガ
イドライン（指針）の改定案を
巡り、末期腎不全について「終
末期とは言えない」としてきた
従来の考えを転換し、患者さん
や家族が治療を拒否した場合に
は「終末期になる」とする見解
を示したのは、妥当なことだと
思います。透析病院で、バイト
していた時に、「奇跡の水を飲
むと透析しなくて済む」と本気
で信じた患者さんが透析を拒否
した挙句、尿毒症の症状が酷く
なって、透析病院に担ぎ込まれ
た時に、本当に救いようが無い
と感じました。

　奇跡の軌跡をたどる。笑

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