診療マル秘裏話　 号外Vol.1255　平成30年8月16日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)ｻｰﾁｭｲﾝのひとつSIRT7 が、骨形成に重要な役割
2)抑鬱の誘導に自然免疫系による脳内炎症が重要

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医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 ｻｰﾁｭｲﾝのひとつSIRT7 が、骨形成に重要な役割

熊本大学は７月20日、老化や
ストレス応答に関わるサーチュ
インのひとつ「SIRT7」 が、骨
形成に重要な役割を果たすこと
を発見するとともに、骨形成に
必須の遺伝子の働きを活性化す
る新しいメカニズムを解明する
ことに成功したと発表しました。
この研究は、同大大学院生命科
学研究部の吉澤達也准教授、山
縣和也教授らの研究グループに
よるものです。研究成果は、英
Nature系科学誌「Nature Commu
nications」ｵﾝﾗｲﾝ版に掲載され
ています。

骨粗鬆症は、老化などによる骨
量減少のために骨折が起こりや
すくなる疾患です。要支援・要
介護となるリスクが高くなるた
め、その対策は超高齢社会にお
ける重要な課題です。骨粗鬆症
の治療では、骨吸収を抑える薬
剤に比べて骨形成を促進させる
薬剤は限られており、骨を再生
させる治療薬の開発が望まれて
います。

サーチュインは、標的蛋白質中
のリジン残基に結合したアシル
化修飾を取り除く酵素で、老化
やストレス応答、さまざまな代
謝などの制御に重要な役割を果
たしています。哺乳類ではSIRT
1～SIRT7の７種類が存在しまし
た。SIRT7 は、ガンや脂質代謝
に関与することが報告されてい
ますが、骨組織における役割や
骨老化との関わりは不明でした。

今回研究グループはSIRT7 酵素
が無いマウスでは骨形成が低下
し、骨粗鬆症様の病態を示す事
を見出しました。また、骨組織
におけるSIRT7 の遺伝子発現は、
加齢により減少することを突き
止めました。さらに、骨芽細胞
の形成（分化）に必須な遺伝子
の働きを調節する因子SP7/Oste
rix の活性化には、脱アシル化
酵素としてのSIRT7 が重要であ
るという新たなメカニズムを発
見しました。老化した場合など、
SIRT7 が十分に働かない状況で
は、SP7/Osterix の転写活性が
低いために骨芽細胞が骨を作る
ことが損なわれ、骨形成低下に
伴う骨粗鬆症が引き起こされる
と考えられるということです。

これらの研究成果について研究
グループは「SIRT7によるSP7/O
sterixの調節経路が、骨形成低
下に伴う骨粗鬆症の新たな治療
薬開発のための標的となること
が期待される」と述べています。

定価が低下することを望む。
笑

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2】 抑鬱の誘導に自然免疫系による脳内炎症が重要

神戸大学は、７月20日、スト
レスによる抑うつの誘導に自然
免疫系による脳内炎症が重要な
ことを発見したと発表しました。
この研究は、同大医学研究科の
古屋敷智之教授、北岡志保助教
らと京都大学医学研究科の成宮
周特任教授らの研究グループに
よるものです。研究成果は米学
術雑誌「Neuron」に掲載されま
した。

既存の抗うつ薬の多くは、神経
伝達物質モノアミンを標的とし
ていますが、一部のうつ病患者
さんでのみ有効であるため、抗
うつ薬創薬のための新たな標的
分子が求められています。これ
まで、うつ病患者さんの血液中
で炎症性サイトカインが上昇す
ること、うつ病患者さんの脳内
で炎症担当細胞であるミクログ
リアが活性化している事、慢性
炎症性疾患の患者さんではうつ
病の併発率が高いこと等が報告
され、うつ病と炎症との関連が
示唆されてきました。　しかし、
その因果関係には不明な点が多
く残っていいます。

今回研究グループは、うつ病の
動物モデルである反復社会挫折
ストレスモデルを用いて、反復
社会挫折ストレスによる脳内の
遺伝子発現変化を調べました。
その結果、遺伝子S100a8/a9 の
発現が著しく上昇していたとい
うことです。これらの両遺伝子
の遺伝子欠損マウスを用いて、
反復ストレスにおけるTLR2とTL
R4（TLR2/4）の役割を調べた所、
TLR2/4欠損マウスでは、反復ス
トレスによるうつ様行動（社会
忌避行動）が消失していること
を見出しました。反復ストレス
は、内側前頭前皮質など特定の
脳領域でミクログリアの活性化
や神経細胞の応答性減弱・萎縮
を誘導しますが、これらの変化
もTLR2/4欠損マウスで消失した
としています。

次に、特定の脳領域のミクログ
リアに選択的にTLR2/4の発現を
抑制する方法を独自に開発しま
した。この方法により、内側前
頭前皮質のミクログリアに選択
的にTLR2/4の発現を抑制した所、
反復社会挫折ストレスによるう
つ様行動が抑制されました。内
側前頭前皮質のミクログリアで
反復社会挫折ストレスにより誘
導される遺伝子群を網羅的に調
べた所、炎症性サイトカインの
IL-1α とTNFαの発現が上昇し
ていました。これらの炎症性サ
イトカインの上昇はTLR2/4欠損
マウスでは消失しており、炎症
性サイトカインに対する、中和
抗体を内側前頭前皮質に投与し
た所、反復社会挫折ストレスに
よるうつ様行動が抑制されたと
いうことです。

これらの結果から反復社会挫折
ストレスは自然免疫受容体TLR2
/4を介して内側前頭前皮質のミ
クログリアを活性化し、IL-1α
とTNFα といった炎症性サイト
カインの発現誘導を介して、内
側前頭前皮質の神経細胞の応答
性減弱・萎縮、うつ様行動を誘
導することが明らかとなったと
しています。

今回の研究成果はうつ病の病態
に脳内炎症による、内側前頭前
皮質の神経細胞の機能変化が重
要であることを示唆しており、
自然免疫分子を標的とした新た
な抗うつ薬の開発につながる可
能性を提示しているということ
です。今後は、ミクログリアに
由来する炎症性サイトカインの
作用機序を調べることで、うつ
病の病態を担う神経回路の機能
変化に迫る事が可能となります。
また、ストレスによる抑うつの
誘導を惹起する、ダメージ関連
分子を同定し、その制御機序を
調べる事で、うつ病のもととな
る脳内恒常性破綻に迫ることも
可能となる、と研究グループは
述べています。

うつ病は、心の風邪ではなく、

脳内の炎症と主張している動画

です。

 
 


 
 
昨日の機能変化を考える。笑

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編集後記

老化やストレス応答に関わる
サーチュインのひとつ「SIRT7」
が、骨形成に重要な役割を果た
すことを発見するとともに、骨
形成に必須の遺伝子の働きを活
性化する、新しいメカニズムを
解明することに成功したと発表
したのは、素晴らしい業績です。
サーチュイン遺伝子は長寿遺伝
子とも呼ばれ、遺伝子の修復に
関係する遺伝子群です。その中
の一つの「SIRT7」が骨形成に、
関係することは、知りませんで
した。老化した場合など、SIRT
7 が十分に働かない状況では、
SP7/Osterix の転写活性が低い
ために骨芽細胞が骨を作ること
が損なわれ、骨形成低下に伴う
骨粗鬆症が引き起こされると考
えられるということですから、
SIRT7によるSP7/Osterixの調節
経路が、骨形成低下に伴う骨粗
鬆症の新たな治療薬開発のため
の標的となること祈念したいと
思います。
ストレスによる抑うつの誘導
に自然免疫系による脳内炎症が
重要なことを発見したと発表し
たのは、偉大な業績です。ただ
脳内炎症だけではなく腸の炎症
でも、炎症を止めようとして、
副腎が疲労し、止めきれない脳
の炎症が影響しているとも考え
られます。脳の免疫を司るのが
ミクログリア細胞ですからやむ
を得ず、脳の炎症を止めるため
に過剰に働いていると推測され
ます。いずれにしてもストレス
が脳にだけ影響するということ
はあり得ません。断腸の思いと
言う様にストレスは、腸に大き
な影響を与えることを無視して
はいけないと思います。加えて、
現代の日本人の食べ物は、西欧
化していて、小麦のグルテンや
乳製品のカゼインがいともたや
すく腸の炎症を引き起こすこと
を申し述べたいと思います。

副腎の疲労を披露する検査は、
少ない。笑

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