診療マル秘裏話　 号外Vol.1543　令和1年7月18日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)心臓線維化を制御する、分子メカニズムを解明
2)肝臓病になると全身に痒みを感じることが多い

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医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】心臓線維化を制御する、分子メカニズムを解明

名古屋大学は６月24日、さま
ざまな心疾患に関わる現象であ
る「心臓線維化」を制御する分
子メカニズムを明らかにしたと
発表しました。この研究は、同
大学院医学系研究科の原昭壽客
員研究者、高橋雅英教授、室原
豊明教授、榎本篤准教授らと、
国立循環器病センター研究所の
齋藤茂芳上級研究員らとの共同
研究グループによるものです。
研究成果は、米心臓学会雑誌「
Circulation Research」電子版
に掲載されました。心不全には
「収縮障害型心不全」と「拡張
障害型心不全」の２つのタイプ
に分けられます。左心室が縮む
力が低下した状態の収縮障害型
心不全は、昔からよく知られ、
治療も研究され発展しています。

一方、左心室が広がりにくいこ
とによって生じる拡張障害型心
不全は、加齢や高血圧、虚血性
心疾患、心筋症、炎症性疾患、
糖尿病などで心臓の線維化が誘
導されることが示されています。
しかし、どのようなメカニズム
が心臓線維化を誘導し、どんな
治療が有効なのか、詳細は分か
っていません。

線維化は、コラーゲンなどを多
く含む細胞外構成蛋白質（細胞
外マトリクス）が過剰に蓄積し、
正常な組織と置き換わってしま
う現象です。線維化により臓器
は固くなったり、正常に機能し
なくなったりします。この線維
化に密接に関わっているのが、
細胞外マトリクス蛋白質を多量
に産生する機能をもつ筋線維芽
細胞です。病的な状態で分泌さ
れる蛋白質「TGF-β」は、筋線
維芽細胞の活性化を誘導し、線
維化を促進します。また、これ
までの研究で、筋線維芽細胞は
心臓に存在する線維芽細胞が変
化した細胞であるということが
明らかにされていました。研究
グループは、心臓に存在する線
維芽細胞に発現している分子「
メフリン」に着目しました。メ
フリンを持つ細胞を培養し、メ
フリンを強制的かつ多量に発現
させる遺伝子操作を行った所、
筋線維芽細胞への変化が起こり
にくいことが判明しました。反
対に、メフリン発現を抑制する
遺伝子操作を行うと、より多く
の細胞が筋線維芽細胞に変化し
ました。さらに、今までに線維
化に関わる因子として報告があ
るTGF-β、低酸素環境、基質硬
度の高い環境、加齢などの要素
で、細胞のメフリン発現が抑え
られてしまうことが分かりまし
た。

そこで、メフリンを全く持たな
い動物はどのような変化を起こ
すのかを見るため、メフリンを
体内で作れないように遺伝子操
作したノックアウトマウスを作
成しました。このマウスに心不
全を誘導する手術を行ったとこ
ろ、通常のマウスに比べて心臓
の壁が厚く、より繊維化の強い、
硬い心臓になることが分かりま
した。この特徴は、高齢者の「
拡張障害型心不全」によく似て
いたということです。また、心
臓線維化を抑制する因子BMP7と
メフリンが、分子的に結合する
こと、メフリンを多く発現する
細胞ではBMP7の効果が増強され
ることを発見しました。このこ
とにより、メフリンはBMP7とと
もに筋線維芽細胞の活性化に抑
制的な作用をもつこと、メフリ
ンが不足した状態は拡張障害型
心不全の病態に関わることが示
されました。

今回の研究により、病態に不明
点が多く、特異的な治療選択肢
がなかった拡張障害型心不全の
病態の一部が解明されたことで、
創薬につながることが期待され
ます。研究グループは、「今後、
メフリンを投与した動物で心不
全が改善する、などの結果が得
られれば、メフリンそのものま
たはメフリンの発現を誘導する
薬剤が有効な心不全治療薬とな
る可能性がある。また、病的な
線維化は心不全だけでなく、腎
不全・肝不全・ガン・各種肺疾
患にも関わる全身的な現象だ。
さらなる研究を進め、多くの線
維性疾患の治療につながること
を期待している」と、述べてい
ます。

メフリンを多く発現する細胞
について発言した。笑

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2】 肝臓病になると全身に痒みを感じることが多い

肝臓病になると、皮膚には異
常がないにもかかわらず、全身
にかゆみを感じることが多いと
されています。中でも肝硬変の
一種である原発性胆汁性胆管炎
は、かゆみの発現率が高く、約
７割の人に症状が見られるとい
うことです。肝臓病とかゆみの
関係について、順天堂大学大学
院環境医学研究所（千葉県浦安
市）所長の高森建二名誉教授に
聞きました。かゆみにはヒスタ
ミンという物質が原因となる末
梢（まっしょう）性のかゆみと、
オピオイドという物質による中
枢性のかゆみがあります。中枢
性のかゆみには、抗ヒスタミン
薬やステロイド外用剤などの末
梢性のかゆみに対する治療薬は
効かない場合が多いとされてい
ます。「中枢性のかゆみには、
かゆみを起こすβエンドルフィ
ンと、かゆみを抑えるダイノル
フィンというオピオイドが関与
しています。肝臓病による全身
のかゆみは、体内でβエンドル
フィンが増えて、二つの物質の
バランスが崩れることで起こり
ます」と高森名誉教授は言って
います。

そうした中、従来の治療を行
っても症状が改善しない肝臓病
のかゆみに対して、2015年から
「ナルフラフィン（商品名レミ
ッチ）」という薬剤が使用でき
るようになりました。脳の中で
活性化したオピオイドのバラン
スを元に戻すという、従来の治
療薬とは異なるメカニズムでか
ゆみを抑えるということです。

また、原発性胆汁性胆管炎な
どの肝臓の疾患があると、胆汁
の流れが悪くなり、かゆみが生
じます。原因物質として、近年
注目されているのが、胆汁の成
分である胆汁酸に含まれるオー
トタキシンという酵素が産生す
るリゾホスファチジン酸です。
このかゆみの発症原因に基づく
新薬の開発が進められており、
かゆみを抑えることが確認され
ているということです。肝臓病
になると皮膚が乾燥しやすくな
ることもかゆみの原因になりま
す。かゆい部分をかくと皮膚の
バリアー機能や保湿機能が低下
して、さらに乾燥が進み、少し
の刺激にも敏感になるという悪
循環を起こします。「バリアー
機能を保つ上で重要なのは保湿
です。肌を洗う際にこすり過ぎ
ず、風呂の温度もぬるめにして
皮脂を守ることが大切です」と
高森名誉教授は言っています。

このように、全身のかゆみは
肝臓病などの重大な病気のサイ
ンになる可能性もあり、早期発
見、治療が重要です。高森名誉
教授は「かゆみは睡眠障害など
の原因になり、生活の質が低下
します。肝臓病によるかゆみの
メカニズムは徐々に明らかにな
ってきており、よく効く薬があ
るので医師に相談してください」
とアドバイスしています。

空気乾燥の中で、マラソンを
完走した感想を述べる。笑

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編集後記

名古屋大学が６月24日、さま
ざまな心疾患に関わる現象であ
る「心臓線維化」を制御する分
子メカニズムを明らかにしたと
発表したのは、偉大な業績です。
今回の研究により、病態に不明
点が多く、特異的な治療選択肢
がなかった拡張障害型心不全の
病態の一部が解明されたことで、
創薬につながることが期待され
ることは素晴らしいことです。
研究グループは、「今後、メフ
リンを投与した動物で心不全が
改善する、などの結果が得られ
れば、メフリンそのものまたは
メフリンの発現を誘導する薬剤
が有効な心不全治療薬となる可
能性がある。また、病的な線維
化は心不全だけでなく、腎不全・
肝不全・ガン・各種肺疾患にも
関わる全身的な現象だ。更なる
研究を進め、多くの線維性疾患
の治療につながることを期待し
ている」と述べているので結果
が出るのが楽しみです。
肝臓病になると、皮膚には異
常がないにもかかわらず、全身
にかゆみを感じることが多いと
されています。中でも肝硬変の
一種である原発性胆汁性胆管炎
は、かゆみの発現率が高く、約
７割の人に症状が見られるとい
うことですから、一刻も早く、
かゆみを止める治療を行う必要
があると思います。かゆみには
ヒスタミンという物質が原因と
なる末梢（まっしょう）性のか
ゆみと、オピオイドという物質
による中枢性のかゆみがあって
中枢性のかゆみには、抗ヒスタ
ミン薬やステロイド外用剤など
の末梢性のかゆみに対する治療
薬は効かない場合が多いとされ
ていて、肝臓病による全身のか
ゆみは、体内でβエンドルフィ
ンが増えて、二つの物質のバラ
ンスが崩れることで起こるので、
脳の中で活性化したオピオイド
のバランスを元に戻すという、
従来の治療薬とは異なるメカニ
ズムで、かゆみを抑える薬剤の
登場（ナルフラフィン：商品名
レミッチ）は画期的なものだと
感じました。

画期的な商品で、店内の活気
を取り戻す。笑

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