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2022-10-26 16:38:41

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診療マル秘裏話  Vol.887 令和2年12月9日作成
作者 医療法人社団 永徳会 藤田 亨

 
★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

 
 
 
 
 
目次

1)WNKがβ-catenin蛋白量調節で,Wntシグナルを制御
2)学生研究発表が日本医療検査科学会優秀演題賞

 
 
 
 
 
 
 
 
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 医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

 
 
 
 
 
1】 WNKがβ-catenin蛋白量調節で,Wntシグナルを制御

 
 
 
 
 
 東京医科歯科大学は11月11日、
WNK がβ-cateninの蛋白量を調
節することでWnt シグナルを制
御していることを見出し、マウ
スモデルを用いてWNK 阻害剤が
大腸ガン形成を抑えることを明
らかにしたと発表しました。こ
の研究は、同大難治疾患研究所
分子細胞生物学分野の澁谷浩司
教授と清水幹容助教ら、同大生
体材料工学研究所の薬化学分野
の影近弘之教授、日本医科大学
先端医学研究所の田中信之教授
らの研究グループによるもので
す。研究成果は、国際科学誌「
Communications Biology」掲載
されています。

 ガンは、日本における死亡率
の第1位を占めている疾患であ
り、新たにガンと診断される患
者さんは年間約100 万人に上り
ます。特に、大腸ガンは諸外国
に比べて日本での死亡率が高い
ことが知られており、罹患数も
最も多いとされています。

 ほとんどの大腸ガンで観察さ
れるWnt シグナルの異常な活性
化は、大腸ガンに限らず多くの
ガンにおいて、転移・再発とい
った悪性化や生存率の低下と相
関関係にあります。そのため、
Wnt シグナルの制御機構を標的
とした阻害剤は有用なガン治療
法となることが期待されていま
す。

 WntシグナルがOFFの状態では、
エフェクター分子であるβ-cat
eninがGSK3βによりリン酸化さ
れ、その後E3リガーゼβ-Trcp
を介してユビキチン化されるこ
とで分解され、細胞内で一定の
量が保たれています。一方、Wn
t シグナルがONの場合は、β-c
ateninのリン酸化・ユビキチン
化が抑制されることで安定化し、
核内へと移行することで標的遺
伝子の発現を活性化するとされ
ています。

 大腸ガンを含む多くのガンで
は、このWnt シグナルの構成分
子に変異がみられ、Wnt シグナ
ルがOFF の状態でもβ-catenin
の分解が阻害され、結果として
異常に活性化することが知られ
ています。このことから、長年
Wnt シグナルの制御分子に対す
る阻害剤の研究について多く報
告されてきましたが、Wnt シグ
ナルの多様な生理活性から、臨
床応用にはほとんど進んでいな
いのが現状です。

 これまで研究グループは、WN
K が血圧調節に関与することや
WNK がGSK3βを制御し神経細胞
分化に関与することなどを明ら
かにしています。一方、WNK 分
子が直接Wnt シグナルを制御す
ることは明らかになっていませ
んでした。

 今回、研究グループは、Wnt
シグナルに対するWNK の影響を
調べるため、WNK の発現をノッ
クダウンした際の,βcateninの
発現を調べました。その結果、
β-cateninが分解促進されるこ
とを確認しました。

 また、WNK と結合する新規E3
リガーゼとしてMAEAとRMND5Aを
発見し、β-catenin分解との関
連を調べました。その結果、MA
EAとRMND5AはWNKだけでなくβ-
catenin とも結合することが判
明しました。WNK のノックダウ
ンによるβ-cateninの分解が、
MAEAとRMND5Aによるユビキチン
化によって引き起こされること
も明らかになりました。

 大腸ガンで観察される活性化
型のβ-catenin変異体(通常の
リン酸化、ユビキチン化による
分解制御を逸脱したもの)も、
WNK をノックダウンすることで
分解されることも分かりました。
したがって、WNK の発現をノッ
クダウン、もしくは機能を阻害
することができれば、大腸ガン
でのWnt シグナルの異常な活性
化を抑制でき、抗腫瘍効果を発
揮することが期待できると研究
グループは考えました。

 そこで、これまで血圧調節を
目的として報告されてきたWNK
阻害剤を用い、大腸ガン細胞を
移植したマウスに投与し抗腫瘍
効果を調べました。その結果、
ある1種のWNK阻害剤を投与した
マウスでは、濃度依存的に大腸
ガンの大きさが縮小すること、
実際にそれらの腫瘍ではβcate
nin の量が抑制されていること
を明らかにしました。

 これまで、WNKによるWntシグ
ナル分子β-cateninの分解制御
機構は全く知られていませんで
した。今回の研究では、β-cat
eninの新規結合分子としてE3リ
ガーゼであるMAEAとRMND5Aを発
見し、WNK がMAEA/RMND5Aによ
るβ-cateninのユビキチン化を
阻害することでβ-cateninの分
解を抑制し、Wnt シグナルを制
御することを見出しました。

 また、WNK 阻害剤の投与によ
りWnt シグナルの抑制を介して
大腸ガン形成を抑えることがで
きたことから、WNK が新たな抗
ガン剤の標的分子となると期待
されます。

 さらに、「高血圧症や遺伝性
神経障害の原因遺伝子として知
られていたWNK が生体の恒常性
維持や多くのガンに関与するWn
t シグナルを制御していること
は、この分野における新たな展
開を生み出すこととなり、加え
てWnt シグナルの異常な活性化
がガン以外の疾患においても観
察される現象であることからも、
同研究成果は多様な疾患に対す
る非常に有用な知見となると考
えられる」と研究グループは述
べています。

 Wntシグナルについて解説し

ている動画です。

 
 


 
 
 文屋がこの分野の秘密を嗅ぎ
付けた。         笑

 今現在WNK1~4 がほ乳類では
同定され,ショウジョウバエ、
線虫,植物などにも存在が確認
されています。特徴は,ほとん
どのキナーゼのcatalytic ドメ
イン中の保存されているリジン
(K) 残基がシステインになっ
ており,それからWith No Lysi
ne(K)でWNKと名付けられまし
た。

 Wnt ファミリー・蛋白質は分
泌型のリガンド・蛋白質で、発
生とガンの過程に関わる多くの
シグナル伝達系を調節していま
す。

 
 
 
 
 
 
 
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2】 学生研究発表が日本医療検査科学会優秀演題賞

 
 
 
 
 
 
 弘前大医学部保健学科の学生
の研究発表が、日本医療検査科
学会の優秀演題賞を受賞しまし
た。白血球を高い精度で分類で
きる解析技術を、人工知能(AI)
を活用して開発しました。血液
中の白血球を画像解析する簡易
型の検査装置開発につながる技
術で、在宅での医療や、医療従
事者が少ない地域の医療支援へ
の活用が期待されます。

 保健学科4年の宮崎舞咲さん
と原子穂乃花さんによる共同研
究です。同学会の大会に向けて
代表研究者として宮崎さんが応
募し、9月に学部生部門5人の受
賞者の1人に選ばれました。

 2人の研究では、白血球細胞
の画像2千枚以上を学習用画像
としてAIに読み込ませ、細胞の
形などからリンパ球や好酸球な
ど5~6種類に分類させる解析技
術を構築しました。健康な72人
分の白血球で分類結果を検証し
た所、分類のしかたによって99
~85%の正解率と、高い精度で
解析できたということです。

 研究を指導した大学院保健学
研究科の野坂大喜講師によると、
これまでの分類装置は数千万円
と高価な上、目視での再検査が
必要な場合もありました。AIを
利用した簡易型機器を開発すれ
ば、装置にかかる費用を抑え、
経験が少ない医療従事者をサポ
ートできる上、在宅患者さんの
容体の迅速な判断にもつながる
ということです。

 宮崎さんは「(白血球のデー
タを)AIに学習させる作業は難
しくない。医療従事者が不足す
る地域でAIを使うことで、迅速
で正確な診断に役だってほしい」
と話しました。

 白血球の分類について解説し

ている動画です。

 
 


 
 
 性格を正確に把握する。 笑

 
 
 
 
 
 
 
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編集後記

 
 東京医科歯科大学が11月11日、
WNK がβ-cateninの蛋白量を調
節することでWnt シグナルを制
御していることを見出し、マウ
スモデルを用いてWNK 阻害剤が
大腸ガン形成を抑えることを明
らかにしたと発表したのは偉大
な業績です。WNK 阻害剤の投与
によりWnt シグナルの抑制を介
して大腸ガン形成を抑えること
ができたことから、WNK が新た
な抗ガン剤の標的分子となると
期待したいと思います。
 弘前大医学部保健学科の学生
の研究発表が、日本医療検査科
学会の優秀演題賞を受賞しまし
た。白血球を高い精度で分類で
きる解析技術を、人工知能(AI)
を活用して開発したのは素晴ら
しい業績です。学生さんにでき
たのだから、正常な白血球だけ
ではなく、白血病細胞の分類を
することができるものと確信し
ています。 白血球の分類とは、
突き詰めると白血球像のことで
す。

 清浄な環境が正常な精神状態
を産む。         笑

 
 
 
 
 
 
 
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