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2022-06-26 20:57:21

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診療マル秘裏話  号外Vol.2202 令和3年8月24日作成
作者 医療法人社団 永徳会 藤田 亨

 
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目次

1)プロテインキナーゼを阻害しガン細胞増殖阻害する物質
2)個人医療・健康データを記録・管理するシステム活用

 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

 
 
 
 
 
1】 プロテインキナーゼを阻害しガン細胞増殖阻害する物質

 
 
 
 
 
 
 理化学研究所(理研)は7月
30日、ガン細胞中で異常に働く
プロテインキナーゼ(蛋白質リ
ン酸化酵素)をピンポイントで
阻害し、ガン細胞の増殖を阻害
する化合物を発見したと発表し
ました。この研究は、理研開拓
研究本部伊藤ナノ医工学研究室
の宮武秀行専任研究員(埼玉大
学連携准教授)、伊藤嘉浩主任
研究員、岡山大学大学院医歯薬
学総合研究科(医)病理学(免
疫病理)の松川昭博教授らの共
同研究グループによるものです。
研究成果は、「Journal of Med
icinal Chemistry」の掲載に先
立ち、オンライン版に掲載され
ています。

 ガンは、1980年代から継続し
て日本人の死因の第1位です。
急速に進む超高齢化社会を迎え、
ガンによる死者数は増え続けて
おり、2019年には,37万6,392人
に達しています。ガンの克服は
日本だけでなく、世界共通の課
題といえます。ガン治療では、
手術のほかでは抗ガン剤の使用
が主な方法の一つですが、副作
用や薬剤耐性が深刻な問題とな
っています。そのため、より副
作用の少ない、優れた抗ガン剤
の開発が常に求められています。

 ガン細胞では、プロテインキ
ナーゼの働きが過剰なために、
異常に細胞増殖する場合が多く
見られます。そのため、プロテ
インキナーゼの作用を抑えるい
くつかの化合物が抗ガン剤とし
て使用されています。ただし、
ヒトに存在する500 種類以上の
プロテインキナーゼは、抗ガン
剤と作用する部分の構造が類似
しているために、特定のプロテ
インキナーゼだけに作用する抗
ガン剤の開発は困難でした。そ
こで研究グループは、ガン細胞
中で過剰に働くプロテインキナ
ーゼの一種である「mTORC1」だ
けに作用する化合物の探索を試
みました。

 研究グループは、コンピュー
タを用いたドッキングシミュレ
ーションと、細胞内相互作用ア
ッセイを組み合わせた化合物ス
クリーニング法(in silico/in
cell複合選択法)を用いて,次
の手順により、約70万種類の化
合物の中から目的化合物を選出
しました。

 まず、mTORC1のFRB ドメイン、
ラパマイシン、およびFKBP12の
3者複合体結晶構造(PDB ID:
1FAP)をコンピュータ内に再現
しました。次に、バーチャルリ
ガンドライブラリー「ZINC15」
から、分子量500 前後の化合物
を約70万種類選び出し、ラパマ
イシン結合部位を標的として、
ドッキングシミュレーションを
行いました。その結果、高いド
ッキングスコアを持つ、3種類
の化合物(WRX513、WRX939、WR
X606)が選び出されました。そ
して、ヒト細胞(HEK293)を用
いて、これらの化合物が実際に
FRB とFKBP12に結合するかを調
べた所、「WRX606」だけが細胞
内でFRB-WRX606-FKBP12の3者複
合体を形成することが分かりま
した。

 そこで、WRX606が細胞内でmT
ORC1のキナーゼ活性を抑えるか
を調べた所、WRX606は、mTORC1
の基質(リン酸化される蛋白質)
であるS6K1と4E-BP1の両方のリ
ン酸化を阻害することが判明し
ました。一方、同様の結合様式
を持つラパマイシンは、S6K1の
リン酸化だけを阻害し、4E-BP1
は阻害しませんでした。S6K1と
4E-BP1はどちらも細胞増殖に関
わる蛋白質であるため、その両
方を阻害するWRX606の方がラパ
マイシンよりも抗ガン効果が高
いことが示唆されました。

 さらに、WRX606のガン細胞へ
の効果を調べた所、WRX606はガ
ン細胞(HeLa子宮頸ガン細胞)
に選択的に作用し、正常細胞(
NRK-49F細胞)には,ほとんど影
響を与えないことが分かりまし
た。これは、WRX606がmTORC1だ
けに選択的に作用し、他のプロ
テインキナーゼには結合しない、
つまりピンポイントに作用する
精密な分子標的薬であることを
示唆しています。

 次に、マウスの表皮に乳ガン
細胞を移植し、そのサイズを測
定することで抗ガン効果を評価
しました。また、肺に転移した
ガンコロニー数により、抗ガン
剤によって促進されるガン転移
についても評価しました。その
結果、WRX606はラパマイシンよ
りも優れたガン抑制効果を示し、
ガン細胞の転移も少ないことが
分かりました。一方、抗ガン効
果のほかに免疫抑制効果による
ガン細胞転移の副作用が知られ
ているラパマイシンは、今回の
実験でもガン細胞の肺転移が多
数観察されました。

 これまで、mTORC1は抗ガン剤
開発のターゲットではあったも
のの、ATP 競合結合型阻害剤で
はピンポイントにキナーゼ活性
を阻害することは困難でした。
オプジーボなどのモノクローナ
ル抗体による抗ガン剤は、ピン
ポイントの阻害効果が得られま
すが、製造に高いコストがかる、
アレルギー反応が生じやすく経
口投与できないなどの欠点があ
ります。今回発見されたWRX606
は低分子化合物であるため、有
機合成することで安価に製造で
き、経口投与も可能です。

 また、ラパマイシンとその誘
導体は、mTORC1以外のプロテイ
ンキナーゼに結合しないものの、
免疫抑制効果を併せ持つため、
ガン細胞の転移を誘発しやすく、
抗ガン剤としての薬効は限定的
でした。「今回初めて、免疫抑
制効果を持たない、mTORC1だけ
に作用する精密分子標的薬候補
が発見されたことは、今後の効
果的な新しい抗ガン剤の開発に
つながるものと期待できる」と、
研究グループは述べています。

 プロテアーゼについて解説し

ている動画です。

 
 


 
 
 高価な免疫抑制効果をもつ薬。


 
 
 
 
 
 
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2】 個人医療・健康データを記録・管理するシステム活用

 
 
 
 
 
 
 新型コロナ(武漢熱)ウイル
スのワクチン接種で、山梨県は
個人の医療・健康データを記録・
管理するシステムを活用する方
針を決めました。事前にアレル
ギーや服薬などの情報が医師に
伝わるため、安全性の向上と医
師の問診短縮による接種迅速化
が期待されます。県は早期稼働
に向けて準備を進めています。

 このシステムは一般に「パー
ソナルヘルスレコード(PHR)」
と呼ばれています。各地でデー
タの活用方法の検討や環境整備
が進められており、総務省や厚
生労働省などが普及に力を入れ
ています。

 同県では2019年、県医師会と
山梨大がPHRに対応したスマ
ートフォンの無料アプリ「かか
りつけ連携手帳」を開発しまし
た。ワクチン接種では、希望者
がアプリ上で医療機関と接種希
望日時を選んで予診票に入力し
ます。病歴やアレルギー、服薬
履歴などはPHRから自動で反
映され、医師が事前に確認でき
ます。接種後はワクチンの情報
も記録されます。

 PHRは、生活習慣病の治療
や介護予防に活用する自治体の
例があるものの、新型コロナに
対応して使う事例は珍しいとい
うことです。県は、コロナ禍を
受けたオンライン診療の推進に
も役立つとみています。県民へ
のアプリ普及へ周知も進めます。

 医療情報システムに詳しい山
本隆一・自治医科大客員教授は
「予防接種の管理もPHRの大
事なテーマで、方向性として良
いサービスだ。アプリの使いや
すさにも配慮して活用を進めて
ほしい」と話しています。

 パーソナル・ヘルスレコード

について解説している動画です。

 
 


 
 
 官吏が、医療情報を管理する。


 
 
 
 
 
 
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編集後記

 
 理化学研究所(理研)が7月
30日、ガン細胞中で異常に働く
プロテインキナーゼ(蛋白質リ
ン酸化酵素)をピンポイントで
阻害し、ガン細胞の増殖を阻害
する化合物を発見したと発表し
たのは、素晴らしい業績です。
ガン細胞中で過剰に働くプロテ
インキナーゼの一種である「mT
ORC1」だけに作用する化合物の
探索を試みたのは、慧眼だった
し、運が良かったと言えるでし
ょう。免疫抑制効果を持たない、
mTORC1だけに作用する低分子の
精密分子標的薬候補が発見され
たことは、今後の効果的な新し
い抗ガン剤の開発にぜひ繋げて
頂きたいものです。
 新型コロナ(武漢熱)ウイル
スのワクチン接種で、山梨県は
個人の医療・健康データを記録・
管理するシステムを活用する方
針を決めたのは、素晴らしいこ
とです。ただ、こうしたシステ
ムを運用するには、絶えず個人
データの流出に気を配らなけれ
ばなりません。特に個人の医療・
健康データは、悪用されると人
一人亡き者にすることなど容易
だからです。もう一つの懸念は、
県医師会が開発に絡んでいるこ
とです。医師会というのは圧力
団体で、医師会加入医師だけに
有利になるように開発すること
が可能である点です。

 容易に用意を披露する。 笑

 
 
 
 
 
 
 
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職業    医師の箸くれ(はしくれ)
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