2022-06-22 16:33:17

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診療マル秘裏話　 Vol.869　令和2年8月5日作成
作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

 
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目次

1)ガン関連線維芽細胞がガン細胞の悪性化を促進
2)ｱﾃﾞｲﾎﾟﾈｸﾁﾝが治癒の促進因子であることを発見

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

 
 
 
 
 
1】 ガン関連線維芽細胞がガン細胞の悪性化を促進

 
 
 
 
 
 
　東京医科歯科大学は７月14日、
トランスフォーミング増殖因子
β（TGF-β）と腫瘍壊死因子α
（TNF-α）により血管内皮細胞
から形成されるガン関連線維芽
細胞（CAF ）が、ガン細胞の悪
性化を促進するメカニズムをつ
きとめたと発表しました。これ
は、同大大学院医歯学総合研究
科硬組織病態生化学分野の渡部
徹郎教授と吉松康裕講師（現・
新潟大学）の研究グループが、
東京大学大学院医学系研究科分
子病理学分野の宮園浩平教授と
赤津裕一氏（現・日本化薬株式
会社）、北海道大学大学院歯学
研究院口腔病態学分野の樋田京
子教授との共同研究によるもの
です。研究成果は国際科学誌「
Cancer Science」に掲載されて
います。腫瘍組織には、ガン細
胞のみならず腫瘍血管やCAF な
ど多種類の細胞が存在し、ガン
微小環境が構成されています。
こうした構成細胞はさまざまな
液性因子（サイトカイン）を介
して相互作用し、ガンの進展を
誘導します。つまり、ガン微小
環境ネットワークをより良く理
解することは、新規ガン治療法
を開発するために重要です。

多くの種類のガンにおいて高発
現しているTGF-βは、上皮ガン
細胞から転移能の高い間葉系細
胞（線維芽細胞など）への分化
転換（上皮間葉移行：EMT ）の
みならず、血管内皮胞からCAF
への分化転換（内皮間葉移行：
EndMT ）を誘導します。研究グ
ループは以前EndMT 由来のCAF
が、ガンの悪性化を亢進するこ
とを報告しました。しかし、こ
の現象のメカニズムについては
解明されていません。さらに、
腫瘍組織に浸潤する炎症細胞は
TNF-αを含むさまざまな炎症性
サイトカインを分泌しますが、
これら２つの因子によるシグナ
ルがどのように相互作用してい
るかについては未解明な部分が
多いとされています。研究グル
ープは、複数の種類のヒト血管
内皮細胞を用いてTGF-βにより
CAF へと分化転換する過程にお
けるTNF-αの役割について解析
しました。その結果、血管内皮
細胞はTGF-β存在下で培養する
と間葉系細胞の性質を獲得しま
すが、TNF-αを添加するとTGF-
βによるEndMT はさらに亢進す
ることが分かりました。

また、血管内皮細胞をTGF-βと
TNF-αで処理することで分化転
換するCAF において、TGF-βシ
グナルが長時間維持されること
が判明しました。TGF-βシグナ
ルを活性化するTGF-β自身をCA
F が産生するのではないかと予
測していたことから、TGF-βフ
ァミリーメンバーの発現に対す
るTGF-βとTNF-αの効果を検討
した所、TGF-β２の発現上昇が
示されました。以上の結果から、
TNF-αはTGF-βによるEndMT 誘
導をTGF-βシグナルの増強によ
り亢進することが示唆されまし
た。

TGF-βとTNF-αによるEndMT に
より形成したCAF において、ガ
ン細胞の悪性度の指標であるEM
T を誘導するTGF-β２が産生さ
れているということが示された
ことから、研究グループは続い
て、産生されたTGF-β２が実際
にガン細胞のEMT を誘導できる
か検討しました。TGF-βとTNF-
αの存在下で培養した血管内皮
細胞（CAF ）の培養上清に含ま
れる液性因子を加えて、口腔扁
平上皮ガン細胞を培養した所、
上皮細胞マーカーであるE-カド
ヘリンの発現が低下し、間葉系
細胞マーカーであるビメンチン
の発現が上昇しました。さらに、
この効果がCAF から分泌された
TGF-βによるものであるか検討
するために、中和抗体を用いた
TGF-βの阻害実験を行った所、
CAF 由来液性因子によるEMT 誘
導作用が抑制されました。以上
の結果から、TNF-αがTGF-βに
よるEndMT 誘導を亢進すること
で、ガンの悪性化に寄与するこ
とが示唆されました。

近年、ガン治療の標的として、
ガン悪性化を制御するCAF が注
目されています。CAF の起源と
しては腫瘍組織に存在する線維
芽細胞が知られていますが、血
管内皮細胞から分化転換するCA
F が、CAF における３割程度を
占めるという報告もあり、TGF-
βによる血管内皮細胞からCAF
への分化転換はガン治療の標的
として注目を集めています。「
今回、中和抗体を用いたTGF-β
シグナル阻害によってガンの悪
性化を抑制することができたこ
とから、将来、腫瘍組織におけ
るTGF-βシグナルを抑制するこ
とで、ガン微小環境ネットワー
クを標的とした新たなガン治療
法の開発へ応用されることが期
待される」と、研究グループは
述べています。

　ガン関連繊維芽細胞について

解説している動画です。

 
 


 
 
　ガン微小環境ネットワークに
ついて聞かれ、微笑する。　笑

 
 
 
 
 
 
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2】 ｱﾃﾞｲﾎﾟﾈｸﾁﾝが治癒の促進因子であることを発見

 
 
 
 
 
　大阪大学は、間葉系幹細胞治
療において、血液に含まれる善
玉蛋白「アディポネクチン」が
治癒を促進する因子であること
を発見したと発表しました。血
中アディポネクチン濃度が上昇
すれば、治療効果が有意に高ま
ることも突き止めました。重度
の心不全だけでなく、新型コロ
ナウイルス感染症による急性呼
吸窮迫症候群を含め、さまざま
な疾患への応用が期待されます。

　大阪大学大学院医学系研究科
の喜多俊文寄附講座講師（肥満
脂肪病態学）、下村伊一郎教授
（内分泌・代謝内科学）らの研
究グループの成果です。アディ
ポネクチン欠損マウスに間葉系
幹細胞を投与したところ、心不
全マウスモデルの治療効果には
血中のアディポネクチンが必要
で、かつその濃度が重要である
ことが分かりました。

　投与した間葉系幹細胞は、膜
表面に発現する受容体であるＴ
－カドヘリンを介してアディポ
ネクチンを細胞内に取り込むこ
とでエクソソームを多量に産生
し、このエクソソームが心臓に
働き、心不全マウスモデルの心
機能が改善されました。また、
糖尿病治療薬の一種であるピオ
グリタゾンを併用投与すれば、
血中アディポネクチン濃度が上
がり、間葉系幹細胞が産生する
エクソソームが増え、治療効果
が有意に促進されることも明ら
かにしました。

　今回の研究成果は、米国科学
誌「モレキュラーセラピー」に
掲載されました。

　間葉系幹細胞が、抗ガン剤の

送達に使われる新治療について

解説している動画です。

 
 


 
 
　ガン細胞が産生する酸性環境。
笑

 
 
 
 
 
 
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編集後記

 
　東京医科歯科大学が７月14日、
トランスフォーミング増殖因子
β（TGF-β）と腫瘍壊死因子α
（TNF-α）により血管内皮細胞
から形成されるガン関連線維芽
細胞（CAF ）が、ガン細胞の悪
性化を促進するメカニズムをつ
きとめたと発表したのは素晴ら
しい業績です。このメカニズム
は、ガンの種類によらず有効で
あると考えられますので、凄い
発見であることは、確実だと思
います。CAF の起源としては腫
瘍組織に存在する線維芽細胞が
知られていますが、血管内皮細
胞から分化転換するCAF が、CA
F における３割程度を占めると
いう報告もあり、TGF-βによる
血管内皮細胞からCAF への分化
転換は、ガン治療の標的として
注目を集めているということで
す。そのため、私は、血管内皮
細胞からCAF への分化転換の事
実を、衝撃を持って受け止めま
した。将来、腫瘍組織における
TGF-βシグナルを抑制すること
で、ガン微小環境ネットワーク
を標的とした新たなガン治療法
の開発へ応用して頂きたいもの
です。
　大阪大学が、間葉系幹細胞治
療において、血液に含まれる善
玉蛋白「アディポネクチン」が
治癒を促進する因子であること
を発見したと発表したのは偉大
な業績です。血中アディポネク
チン濃度が上昇すれば、治療効
果が有意に高まることも突き止
めたということなので、アディ
ポネクチンは、本格的に、治癒
を促進する力があるホルモンで
あると理解しました。投与した
間葉系幹細胞は、膜表面に発現
する受容体であるＴ－カドヘリ
ンを介してアディポネクチンを
細胞内に取り込むことでエクソ
ソームを多量に産生し、このエ
クソソームが心臓に働き、心不
全マウスモデルの心機能が改善
されたということですので間接
的では、あるもののアディポネ
クチンが、治癒機転に関与して
いることは、確実と言えましょ
う。また、糖尿病治療薬の一種
であるピオグリタゾンを併用投
与すれば、血中アディポネクチ
ン濃度が上がり、間葉系幹細胞
が産生するエクソソームが増え、
治療効果が有意に促進されるこ
とが明らかになりました。つま
り、ピオグリタゾンとアディポ
ネクチンが相加相乗作用を示す
ということだと思います。

　基点となる貴店が機転を利か
せるべき。　　　　　　　　笑

 
 
 
 
 
 
 
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