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2022-04-07 22:29:16
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診療マル秘裏話 号外Vol.2133 令和3年6月5日作成
作者 医療法人社団 永徳会 藤田 亨
★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★
目次
1)造血系ｸﾛｰﾝ性造血と,血液ｶﾞﾝ進展のﾒｶﾆｽﾞﾑ解明
2)ｲﾝﾄﾞ型は感染力強くﾜｸﾁﾝ効果減弱の二重変異株
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医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。
1】 造血系ｸﾛｰﾝ性造血と,血液ｶﾞﾝ進展のﾒｶﾆｽﾞﾑ解明
東京大学医科学研究所は５月
11日、造血系の加齢に伴うクロ
ーン性造血（Clonal hematopoi
esis：CH）の成り立ちと、それ
が血液ガンへ進展するメカニズ
ムについて、ASXL1 変異を有す
るマウスモデルを用いて明らか
にしたと発表しました。この研
究は、同研究所細胞療法分野の
北村俊雄教授と東京大学大学院
新領域創成科学研究科の合山進
教授らの研究グループによるも
のです。研究成果は、「Nature
Communications」 （オンライ
ン版）に掲載されています。
血液学的な異常が認められな
い健常な高齢者においても、体
細胞変異を伴ったクローナルな
造血が起こり、造血器腫瘍の発
症リスクが上昇することが知ら
れています。このような現象は
CHと呼ばれ、血液疾患に限らず、
心筋梗塞や脳梗塞のような血管
病変のリスクも上昇させること
から、その進展機序の解明は喫
緊の課題となっています。
CHではDNMT3A、TET2、ASXL1
を含むヒストン修飾因子の変異
が高頻度に同定されます。DNMT
3AおよびTET2欠失マウスの解析
により、これらの変異を有する
造血幹細胞では自己複製能が亢
進し、造血細胞のクローナルな
増殖が起こると考えられていま
す。一方、ASXL1 変異を有する
マウスモデルでは、造血幹細胞
の機能はむしろ低下することが
示されており、ASXL1 の機能異
常とCHの因果関係は解明されて
いませんでした。
そこで今回、研究グループは、
変異型ASXL1 （ASXL1-MT）を発
現するノックイン（KI）マウス
の解析を通じ、ASXL1 変異がCH
を惹起する分子機序の解明を試
みました。若齢（12週）のASXL
1-MT KIマウスでは,血液学的な
異常は認められず、造血器腫瘍
も発症しませんでした。骨髄中
の造血幹細胞は減少し、既報と
同様に移植後の骨髄再構築能は
低下していました。
次に、CHの頻度は加齢に伴っ
て増加することから、生後約２
年が経過した高齢マウスの解析
を実施しました。すると、加齢
したASXL1-MT KI マウスは、造
血器腫瘍を発症しないものの、
白血球の減少と貧血の進行が認
められました。若齢マウスとは
対照的に、造血幹細胞は顕著に
増加していましたが、その骨髄
再構築能は低下していました。
さらに、ヒトで起こるCHによ
り近い条件でASXL1 変異の影響
を検討するため、Mx1-Cre トラ
ンスジェニックマウスとASXL1-
MT KIマウスを交配し、ASXL1-M
T をモザイクに発現するマウス
を確立しました。18か月の観察
期間において、ASXL1-MT発現細
胞は経時的に増加し、最終的に
造血幹細胞分画を占拠するに至
りました。これらの結果から、
ASXL1-MTは機能が低下した異常
な造血幹細胞を加齢に伴って増
加させ、その集団を拡大させる
ことが明らかとなりました。
以上の病態を説明するメカニ
ズムとして、ASXL1-MTが脱ユビ
キチン化酵素であるBAP1と協調
し、AKT を脱ユビキチン化する
ことが明らかとなりました。安
定化したAKTはAKT/mTOR 経路を
活性化し、造血幹細胞の細胞周
期の進行とその増殖を促進しま
した。一方、活性化したAKT/mT
OR経路はミトコンドリアでの代
謝亢進、活性酸素の増加、そし
てDNA 損傷の増加を引き起こし
ました。これは造血幹細胞の機
能を低下させるだけでなく、AS
XL1 の変異自体が新たな遺伝子
変異を惹起し、悪性化に寄与す
ることを示唆する所見だという
ことです。
mTOR阻害薬であるラパマイシ
ンを高齢マウスに投与すると、
造血幹細胞の細胞周期は静止期
に戻り、異常な増殖は抑制され
ました。さらに、ミトコンドリ
アの活性化、活性酸素の増加、
DNA 損傷の増加、そして造血再
構築能の低下はすべてレスキュ
ーされました。したがって、AK
T/mTOR経路の活性化は、ASXL1-
MTによる造血幹細胞の機能異常
の主要な原因であることが明ら
かになりました。
今回の研究により、ASXL1 変
異は造血再構築能の欠如した異
常な造血幹細胞を増殖させるこ
とで、CHを引き起こすことが示
唆されました。本来、ASXL1-MT
はヒストン修飾を変化させるこ
とでその作用を発揮すると考え
られてきましたが、それに加え
てシグナル伝達経路に直接作用
することで、病態形成に寄与す
ることが明らかになりました。
「今回の研究結果は、ASXL1 変
異を有するCHが治療可能な病態
である可能性を示唆しており、
造血器腫瘍の予防的治療に道が
開かれることが期待される」と、
研究グループは述べています。
白血病ヒト化マウスによる研
究について解説している動画で
す。
主要な腫瘍を治療する。 笑
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2】 ｲﾝﾄﾞ型は感染力強くﾜｸﾁﾝ効果減弱の二重変異株
令和3年4月になり、インドで
新型コロナ（以下、武漢熱）ウ
イルスの大流行が発生していま
す。新規感染者数は30万人を超
える日もあり、医療崩壊により
死亡者数も急増している状況で
す。こうした大流行の原因とし
て変異株の拡大が考えられてい
ますが、３月末にインドで行わ
れたヒンズー教の祭典が流行の
契機になった可能性も大きいよ
うです。今回はインドでの大流
行の原因を探りながら、日本で
も拡大している変異株について
解説します。
インドでは、古くから感染症
の大流行が多発しており、それ
がヒンズー教のお祭りを発端に
することが少なくありませんで
した。例えば、コレラはインド
で古くから流行していますが、
毎年お祭りの時期に大流行を繰
り返すため、この地域の風土病
になったと考えられています。
また、1994年にインド西部のス
ーラトでペストが流行した時も、
９月に行われたヒンズー教のお
祭りが契機になったとされてい
ます。
今回の武漢熱ウイルス流行の
きっかけになったのは、３月末
の「ホーリー」という春祭りで
した。これはヒンズー教でも最
大の祭りで、人々が粉や水を掛
け合いながら、誰彼となく抱き
合い、春の到来を祝福するとい
うものです。これは飛沫（ひま
つ）感染が最も起こりやすい環
境と言えるでしょう。 昨年も、
この祭りが行われていましたが、
この時点で武漢熱ウイルスの本
格的流行はインドに波及してお
らず、感染者数は増えませんで
した。それが今年は、変異株が
拡大する最中に行われたのです。
武漢熱ウイルスのように新し
くヒトに感染したウイルスは、
変異を繰り返しながら拡大して
いくという話を以前しましたが、
こうした変異株が2020年秋以降、
世界各地で立て続けに誕生して
います。すなわち、英国型、南
アフリカ型、ブラジル型などの
変異株で、最初に発生した場所
にちなんで呼ばれています。
今年2月に世界保健機関（WHO）
は、変異株の中でも「感染力が
強くなる」、「病原性が強くな
る（重症になりやすい）」、「
ワクチンや治療薬が効かなくな
る」という変化がある場合、重
大な変異株に指定することを決
めました。そして、こうした変
化が感染者に起きているものを
「懸念すべき変異株」、起きる
可能性があるものを「注目すべ
き変異株」に分類したのです。
この「懸念すべき変異株」にな
ったのが、英国型、南アフリカ
型、ブラジル型の３種類でした。
この三つは全て「N501Y 変異」
という「感染力が強くなる」変
化を起こしており、南アフリカ
型とブラジル型は「E484K 変異」
という「ワクチンが効きにくく
なる」変化も起こしています。
さらに英国型には「病原性が強
くなる」変化があることが最近、
明らかになってきました。
この三つの変異株の流行状況
は、４月下旬の時点で英国型が
139 カ国と最も広範囲に拡大し
ており、日本で流行しているの
も英国型になります。南アフリ
カ型は87カ国、ブラジル型は54
カ国で、日本でも少数確認され
ていますが、本格的な流行には
至っていません。
日本に英国型が侵入したのは
2020年12月ごろと考えられてい
ます。その後、しばらくは都市
部などで感染者が少しずつ増え
ていましたが、今年３月に関西
で緊急事態が解除されて人の流
れが増えてくると、感染爆発を
起こしたのです。これが、その
後の大阪や兵庫での第４波の流
行になりました。 その一方で、
東京など首都圏では緊急事態宣
言の解除が３月中旬だったため、
英国型の拡大は遅れましたが、
４月末には第４波の流行になっ
ています。
英国型の特徴は感染力が強い
だけでなく、病原性が従来のウ
イルスよりも強く、重症化する
人が多いことです。重症化は高
齢者だけでなく、若い人にも起
こることがヨーロッパでの調査
で報告されており、日本でも同
様な現象が見られています。こ
のため感染者が急速に増加する
とともに、重症者も今まで以上
に増え、医療機関の病床が満杯
になってしまうのです。
こうした状況を総合的に見る
と、現在、日本で拡大している
英国型の変異株は、今までの新
型コロナウイルスと明らかに違
います。それはパワーアップし
たウイルスと考えてもいいでし
ょう。
このため、国としては緊急事
態宣言を発令し、休業要請によ
り人の流れを止めたり、イベン
トを中止させたりする措置を取
っています。国民の皆さんも、
コロナ疲れになっていると思い
ますが、できるだけ外出自粛な
どにご協力いただきたいと思い
ます。また、感染経路は飛沫感
染や接触感染で今までと同じな
ので、マスク着用や手洗いの徹
底を心掛けてください。
一方、英国型にはワクチンの
効果があるとされています。日
本で使用されているファイザー
のワクチンも有効ですから、接
種の迅速化を図ることが根本的
には必要です。
話はインドに戻ります。イン
ドで拡大しているウイルスが変
異株であることは間違いないで
しょう。この変異株については、
新たに発生したインド型という
説があります。このインド型は
「感染力が強い」、「ワクチン
が効きにくい」という変化を起
こしている可能性があり、二重
変異株とも呼ばれています。
WHOは4月末にインド型を「注
目すべき変異株」に登録しまし
た。現時点で、感染力やワクチ
ンの効果に影響している可能性
はあるものの、実際には確認さ
れていません。インドでは英国
型や南アフリカ型も拡大してお
り、これらの変異株が大流行の
原因になっているとも考えられ
ます。
いずれにしても、インドでの
大流行の原因には、お祭りで飛
沫感染が広範囲に起きたことや、
何らかの変異株の拡大がありま
す。さらに、もともと医療体制
が脆弱（ぜいじゃく）であるた
め、医療崩壊により多くの死者
が出たのです。
日本での第４波の流行が英国
型によることは間違いありませ
ん。この流行は緊急事態宣言に
伴う各種措置やワクチン接種の
進展などで、この先、収束して
いくでしょう。ただし、その後、
南アフリカ型やブラジル型など
が日本に侵入してくると、それ
が第5波、第6波の流行になるこ
とが予想されます。
南アフリカ型やブラジル型が
流行した場合、現在のワクチン
の効果が弱まる可能性が高くな
ります。そのような事態になる
と、ワクチンの追加接種も考え
なければなりません。今後、暫
くは変異株との戦いが続くこと
になります。
昨年５月のニュース動画です。
緊急事態宣言自体、経済状況
を悪化させる。 笑
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編集後記
東京大学医科学研究所が５月
11日、造血系の加齢に伴うクロ
ーン性造血（Clonal hematopoi
esis：CH）の成り立ちと、それ
が血液ガンへ進展するメカニズ
ムについて、ASXL1 変異を有す
るマウスモデルを用いて明らか
にしたと発表したのは素晴らし
い業績です。こうしたメカニズ
ムもヒストン蛋白質の修飾など
のエピジェネティックな変化が
絡んでいるため、そこをターゲ
ットにする治療もこれから必要
になってくると思われます。今
回の研究結果は、ASXL1 変異を
有するCHが治療可能な病態であ
る可能性を示唆しており、造血
器腫瘍の予防的治療に道が開か
れることを期待したいと思いま
す。ただ治療可能なCHを検出し
ても、患者さんの意識が治療に
向かなければ、意味がない可能
性があります。
令和3年4月になり、インドで
新型コロナ（以下、武漢熱）ウ
イルスの大流行が発生している
のは、周知の事実であり、新規
感染者数は30万人を超える日も
あり、医療崩壊により死亡者数
も急増している状況です。道端
で武漢熱に罹った人の遺体を焼
却しているニュース動画を皆さ
ん見たことがあると思います。
四月末の状況で、日本でもイン
ド型の変異をもつ患者さんが、
20人以上いたと報道されていま
す。本当に恐ろしいことです。
南アフリカ型や、ブラジル型が
流行した場合、現在のワクチン
の効果が弱まる可能性が高くな
ります。そのような事態になる
と、ワクチンの追加接種も考え
なければならなくなるので、お
先真っ暗な状況が続くのではな
いでしょうか？
高価なワクチンの効果判定を
急ぐ。 笑
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