診療マル秘裏話　　号外Vol.1908　令和2年9月15日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)血液で肺ｶﾞﾝ原因遺伝子解明ﾘｷｯﾄﾞﾊﾞｲｵﾌﾟｼｰ試薬
2)加齢に伴い、ｵｰﾄﾌｧｼﾞｰ過剰で生活習慣病を惹起

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　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 血液で肺ｶﾞﾝ原因遺伝子解明ﾘｷｯﾄﾞﾊﾞｲｵﾌﾟｼｰ試薬

　リコーとＤＮＡチップ研究所
（東京都港区）は、血液から肺
ガンの原因遺伝子をつきとめる
リキッドパイオプシー向け試薬
を共同開発しました。肺ガンは
原因遺伝子の種類によって適切
な薬剤が異なりますが、患者さ
んの肺からガン細胞を採取して
検査する必要があり、侵襲性の
低いリキッドバイオプシーが期
待されています。しかし、血中
の遺伝子は極めて少量のため、
検査の精度が必ずしも十分では
ありません。試薬により事前に
検査精度を確認できます。

　リコーが「スタンダードＤＮ
Ａシリーズ」の新製品として「
EGFRミューテーション　タイプ
００１」を発売しました。ＤＮ
Ａチップ研究所が先だって発売
したリキッドバイオプシー検査
キットに対応しています。日本
人の非小細胞肺ガン患者さんに
最も多いＥＧＦＲ遺伝子変異の
有無を正確に調べられます。

　新製品は、成分含有量を明確
にした標準物質からなる試薬で
す。リキッドバイオプシーの手
がかりとなる血中の遊離ＤＮＡ
には、正常細胞由来のものとガ
ン細胞由来のものが存在します。
これらの比率を模した標準物質
と比較することで、ガン細胞由
来ＤＮＡが微量であっても、リ
キッドバイオプシーの精度を確
かめられます。

　スタンダードＤＮＡシリーズ
は、リコーが農研機構などとと
もに実用化したプレート入り試
薬製品群です。インクジェット
技術を使い、ＤＮＡを１分子単
位でプレートに注入したもので、
標準物質として研究に使えます。
ウイルス検査用などがあります
が、リキッドバイオプシー用は
今回が初となります。約２年に
わたるＤＮＡチップ研究所との
共同で製品化しました。

　非小細胞肺ガンの代表的な原
因遺伝子としてＥＧＦＲやＡＬ
Ｋなどが知られています。遺伝
子変異ごとに対応した分子標的
薬が複数上市されていますが、
変異を調べるには口や鼻から内
視鏡を差し込む手法が一般的で
す。ＤＮＡチップ研究所の的場
亮社長は「複数の遺伝子変異を
同時に調べられる製品も開発中」
と述べており、リコー製品の利
用範囲も広がる可能性がありま
す。

　童子の同時出現に動じる。笑

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2】 加齢に伴い、ｵｰﾄﾌｧｼﾞｰ過剰で生活習慣病を惹起

　大阪大学は８月20日、生活習
慣病を予防する働きのある脂肪
細胞において、加齢に伴いオー
トファジーが過剰となった結果、
脂肪細胞の機能を低下させて生
活習慣病を引き起こすこと、そ
の背景にあるメカニズムを明ら
かにしたと発表しました。これ
は、同大大学院医学系研究科の
山室禎研究生（遺伝学）、医学
系研究科兼生命機能研究科の吉
森保教授（遺伝学／細胞内膜動
態研究室）のグループと、医学
系研究科の下村伊一郎教授（内
分泌・代謝内科学）らと共同研
究によるものです。成果は、「
Nature Communications 」に掲
載されています。老化によって
脂肪細胞の機能が徐々に低下し、
この機能低下が糖尿病や脂質異
常症、脂肪肝といった生活習慣
病の原因になることがこれまで
の研究で明らかになっています。
しかし、そのメカニズムは不明
なままとなっています。オート
ファジーは、細胞内の構成成分
を分解する仕組みであり、新陳
代謝を担うことで細胞の健康を
維持しています。そのためオー
トファジーはさまざまな疾患を
抑制しうることが明らかになっ
ています。

研究グループの吉森教授らは以
前に、「Rubicon 」というオー
トファジーの抑制因子が肝臓や
腎臓など多くの臓器で加齢に伴
って蓄積し、オートファジーを
低下させることで老化を促進し
ていることを明らかにしました。
その一方で、脂肪細胞のオート
ファジーが老化に伴いどのよう
に変化するか、その変化は生活
習慣病の発症にどう影響するか
は未解明のままでした。そこで
今回、老化過程における脂肪細
胞のRubicon に着目して研究を
行いました。まず、老化個体の
脂肪組織におけるRubicon の発
現量を調べました。 その結果、
他の多くの臓器とは異なり、脂
肪組織では加齢に伴いRubicon
が顕著に低下していました。そ
れに伴い、オートファジーが過
剰になっていることも判明しま
した。

次に、脂肪細胞でRubicon 遺伝
子を欠損させ、オートファジー
を過剰にしたノックアウトマウ
スを作製しました。すると、こ
のマウスは若齢にもかかわらず、
痩せと耐糖能異常を示しました。
加えて、血中中性脂肪やコレス
テロールの増加、脂肪肝などの
症状も示したことから、研究グ
ループは、このマウスの症状は
高齢者の痩せや生活習慣病と類
似していると推察しました。

さらに、脂肪細胞でオートファ
ジーを抑制したマウスを老化さ
せたところ、このマウスでは加
齢性の脂肪肝が改善しました。
これらの結果から、脂肪組織の
オートファジー過剰が高齢者の
痩せや生活習慣病の原因となっ
ており、これを抑えることで生
活習慣病を治療しうることが示
唆されました。研究グループは、
Rubicon を抑制してオートファ
ジーを過剰にした脂肪細胞の遺
伝子発現の解析を行いました。
その結果、「PPARγ」という脂
肪細胞機能に必須の蛋白質の働
きが低下していることが分かり
ました。PPARγの発現量はRubi
con を抑制しても変わらなかっ
たため、PPARγの働きを助ける
ことで知られるSRC-1 とTIF2と
いう２つの蛋白質について調べ
た所、これらがオートファジー
によって分解されていることが
判明しました。つまり、老化個
体の脂肪細胞でRubicon が低下
してオートファジーが過剰にな
ると、SRC-1 とTIF2が分解され
て減少します。そのためPPARγ
の働きが弱まり、脂肪細胞の機
能が低下して生活習慣病を引き
起こすと考えられました。

また、個体が飢餓に晒された際
にも、脂肪細胞のRubicon が減
少してオートファジーを高め、
SRC-1 とTIF2が分解されること
も確認しました。これは脂肪細
胞の機能を積極的に下げること
で、脂肪細胞に貯蔵できなくな
った栄養を、飢餓の際に他の細
胞に利用させるためと考えられ
ます。この機構は飢餓という有
事のために存在していますが、
老化によってこの機構が誤って
働いてしまい、その結果、生活
習慣病を引き起こすと考えられ
るということです。

多くの臓器では老化に伴いオー
トファジーが低下しますが、脂
肪細胞では加齢に伴いオートフ
ァジーが過剰となり、生活習慣
病の発症につながりうることが
示されました。今後、脂肪細胞
のオートファジー阻害による生
活習慣病の創薬が期待されます。
山室研究生は、「過ぎたるは猶
及ばざるが如しという言葉の通
り、オートファジーが高い方が
良い、という潮流に一石を投じ
る結果だと考えている」と、述
べています。

　客船一隻で客船不要論を撤回
させ、一石を投じた。　　　笑

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編集後記

　リコーとＤＮＡチップ研究所
（東京都港区）が、血液から肺
ガンの原因遺伝子をつきとめる
リキッドパイオプシー向け試薬
を共同開発したのは素晴らしい
企画だと思います。　新製品は、
成分含有量を明確にした標準物
質からなる試薬です。リキッド
バイオプシーの手がかりとなる
血中の遊離ＤＮＡには、正常細
胞由来のものとガン細胞由来の
ものが混在しているということ
です。これらの比率を模した標
準物質と比較することで、ガン
細胞由来ＤＮＡが微量であって
も、リキッドバイオプシーの精
度を確かめられるので高い精度
をもつリキッドバイオプシーを
選んで、実施することが可能に
なるということでしょう。
　大阪大学が８月20日、生活習
慣病を予防する働きのある脂肪
細胞において、加齢に伴いオー
トファジーが過剰となった結果、
脂肪細胞の機能を低下させて生
活習慣病を引き起こすこと、そ
の背景にあるメカニズムを明ら
かにしたと発表したのは画期的
な発見と言えましょう。これま
で、オートファジーが起こると
様々な疾患を抑制することがで
きると言われていましたが、過
ぎたるは猶及ばざるが如しとい
う言葉の通り、オートファジー
が高い方が良い、という潮流に
一石を投じる結果になったのは、
凄いことだと思います。少なく
とも脂肪細胞で、オートファジ
ーが過剰になって良い結果をも
たらすことはないということで
しょう。

　箇条書きにした、過剰になる
要因の数々。　　　　　　　笑

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藤田　亨
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診療マル秘裏話　　号外Vol.1907　令和2年9月14日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)反復睡眠潜時検査は日中の眠気の強さを判定可
2)変形性膝関節症細胞製剤を日本で独占的事業化

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して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
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吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 反復睡眠潜時検査は日中の眠気の強さを判定可

　試行錯誤の結果、現在の睡眠
科学では、脳波活動を目安に30
秒ごとに「睡眠」と「覚醒」を
判定し、睡眠と覚醒の境界をそ
の30秒単位の「覚醒ブロック」
から「睡眠ブロック」へ移行す
る時刻と定義することになりま
した。このような専門家の合意
（エキスパートコンセンサス）
がベストであるかどうかは別と
して、睡眠医療の現場には深く
浸透しています。例えば、先の
境界基準を活用した検査法の一
つに「反復睡眠潜時検査（Mult
iple Sleep Latency Test：MSL
T）」 があります。MSLTは日中
の眠気の強さを客観的に判定で
きる検査として重宝されていま
す。

　MSLTでは、日中２時間おきに、
4回または5回、脳波を測定しな
がら暗所で昼寝を試みてもらい
ます。測定開始直後は覚醒して
いても徐々に眠気が強い脳波と
なり、ついには睡眠状態に入り
ます。最初に睡眠ブロックが出
現するまでにかかった時間を“
睡眠潜時”と呼び、睡眠潜時が
短いほど眠気が強いと判定され
ます。眠気の強さを数値として
示すことができるので、睡眠・
覚醒障害の診断や臨床研究にし
ばしば用いられます。

　健康な成人被験者のMSLTの結
果を示します。計５回の測定の
睡眠潜時を平均すると12分でし
た。ちなみに,13:30スタートの
検査では睡眠潜時が短いのです
が、これは“昼食後の眠気（po
st-lunch dip）”と呼ばれ、皆
さんもご経験があることでしょ
う。

　さて、MSLTを用いて、さまざ
まなシチュエーションに置かれ
た人々の眠気の強さを比較した
研究があるのでご紹介します。
米国ミシガン州の地域住民から
無作為に選んだ259 名を対象に
してMSLTで平均睡眠潜時を測定
した所、この地域の住民の平均
睡眠潜時は11.4分でした。別の
実験で、健康な成人が「連続５
夜、一晩８時間就床」して十分
に睡眠を取った後の睡眠潜時と
ほぼ同じであることが明らかに
されています。つまり、ミシガ
ン州の平均的な住民では睡眠不
足がほとんどないことが分かり
ます。ちなみに、「連続14夜、
一晩10時間就床」して睡眠不足
を完全に解消したら、平均睡眠
潜時は16分台であったそうです。

　日本人を対象にした同種の調
査はありませんが、一般の勤労
者で測定したとすれば、どうひ
いき目に見ても「連続４夜、一
晩６時間就床」時の睡眠潜時に
相当する８分台が関の山ではな
いでしょうか。電車の中で、座
った姿勢でもあっという間に寝
落ちをしてしまうような人は、
静穏な暗室内でMSLTを受ければ
数分で入眠してしまうことは間
違いありません。

　一晩の断眠（徹夜）をした人
の平均睡眠潜時は約２分と言わ
れていますが、そこそこの睡眠
不足でも連日になると、一晩の
断眠と同等の大きな睡眠負債を
生じることも過去の研究から明
らかになっています。

　強い眠気を生じる睡眠・覚醒
障害の診断にもMSLTは用いられ
ます。現在の診断基準では平均
睡眠潜時が８分以下であれば、
日常生活に支障を来す病的な眠
気があると診断されます。例え
ば、夜間睡眠を十分にとってい
ても日中に強い眠気が生じる過
眠症（ナルコレプシーがその代
表）や、睡眠の質が著しく低下
する重度の睡眠時無呼吸症候群
患者さんでは睡眠潜時が2、3分
を切ることも珍しくありません。

　医師が診察した平均睡眠潜時
が１分だったナルコレプシー患
者さんの場合、自転車に乗って
いる途中で眠り込んで停車中の
車に追突したり、プールで泳い
でいる途中で眠って水を飲んで
しまうなどの信じられないよう
なエピソードを語ってくれまし
た。

　激務で知られる米国の麻酔科
の研修医を対象にした研究では、
平均睡眠潜時は約５分だったそ
うです。これは中等度以上の睡
眠時無呼吸患者さんの眠気とほ
ぼ同等です。手術中の患者さん
の状態を注意深く観察し、臨機
応変な対応を求められる麻酔科
医がこのような眠気を抱えたま
ま、あなたの手術を担当してい
ると考えたらどうでしょう。ち
ょっとゾッとするのではないで
しょうか。

　残念ながら、MSLTはどの病院
でもできるという一般的な検査
ではありません。睡眠・覚醒障
害の専門医療をしている医療機
関でなければ行うことが難しい
とされています。長距離運転の
ドライバー、新幹線や飛行機の
操縦士、高所での作業を伴う建
築作業員など眠気による重大事
故のリスクに直面している人々
は多いとされています。脳波の
計測や解析技術が進歩して、血
圧計のように自分の眠気の強さ
を簡便に測定できるようになれ
ば、その恩恵は大きいと思われ
ます。

　簡便な測定法は、勘弁です。
笑

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2】 変形性膝関節症細胞製剤を日本で独占的事業化

　京セラは、豪州の再生医療ベ
ンチャーのレジニアス社（シド
ニー）と変形性膝関節症の細胞
製剤を日本で独占的に事業化す
るライセンス契約を結んだと発
表しました。人工関節などを手
がける京セラは再生医療事業の
強化につなげます。2025年１月
の薬事承認取得を目指します。

　京セラが開発に取り組むのは
健常人ドナーから採取した脂肪
細胞に含まれる間葉系幹細胞を
独自の培養プロセスで製剤化し
た細胞医薬品「プロジェンザ」。
レジニアス社は豪州で変形性膝
関節症を対象に第１相臨床試験
を行い、安全性や効果などを確
認しています。

　レジニアスは再生医療製品の
早期承認制度が整備されている
日本での事業化に向けてＡＧＣ
と提携していた経緯があります。
ＡＧＣとの製造面の提携は2019
年末に終了しているものの、こ
れまでの契約に基づきＡＧＣは
レジニアスの株式を取得する予
定です。

　京セラは今回の契約で日本で
独占的に開発、製造、販売を行
う権利を取得しました。開発の
進展に応じてレジニアスに最大
1700万ドルの報酬を支払います。
治験薬の製造は国内で外部委託
を検討しているということです。

　外部委託にかかる費用は痛く
ない。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　現在の睡眠科学では、脳波活
動を目安に30秒ごとに「睡眠」
と「覚醒」を判定し、睡眠と覚
醒の境界をその30秒単位の「覚
醒ブロック」から「睡眠ブロッ
ク」へ移行する時刻と定義する
ことになっているといのは専門
家の間では、常識となっている
ようです。先の境界基準を活用
した検査法の一つに「反復睡眠
潜時検査（Multiple Sleep La
ency Test：MSLT）」があり,MS
LTは、日中の眠気の強さを客観
的に判定できる検査として重宝
されているということからも分
かります。長距離運転のドライ
バー、新幹線や飛行機の操縦士、
高所での作業を伴う建築作業員
など眠気による重大事故のリス
クに直面している人々は多いの
で、MSLTが、血圧の様にどこで
も測定できる検査となることを
期待したいと思います。
　京セラが、豪州の再生医療ベ
ンチャーのレジニアス社（シド
ニー）と変形性膝関節症の細胞
製剤を日本で独占的に事業化す
るライセンス契約を結んだと発
表したのは、喜ばしいことです。
変形性膝関節症の幹細胞による
治療は、日本では、まだ一般的
ではないようですが、外国の細
胞製剤の手法が輸入されること
で、競争が激しくなり、安価に
治療を受けられる時代になる事
を期待したいと思います。変形
性膝関節症の患者さんは非常に
多く、需要はたくさんあると考
えられるので、いつまでも人工
関節置換術に頼ることなく、幹
細胞移植のような人工物を入れ
ない治療が普及することは絶対
に必要だと思います。若い患者
さんで、人工関節の適応になる
人は、少なく、たとえ人工関節
の手術が成功したとしても加重
により、入れ替え手術が必要に
なるからです。高齢の患者さん
でも肥満の方は、同じ事態が生
じることを肝に銘ずるべきだと
思います。

　不朽の名作を不眠不休で普及
させる。　　　　　　　　　笑

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