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2021-06-30 00:04:23

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診療マル秘裏話  号外Vol.1891 令和2年8月27日作成

作者 医療法人社団 永徳会 藤田 亨

 
 
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目次

1)ATLのリンパ節病変治療にブロモドメイン阻害薬が有用
2)横紋筋融解症は横紋筋細胞が大量壊死する病気

 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

 
 
 
 
 
 
 
1】 ATLのリンパ節病変治療にブロモドメイン阻害薬が有用

 
 
 
 
 
 
 
 名古屋大学は8月4日、成人T
細胞白血病リンパ腫(ATL )に
おけるリンパ節病変の形成にHG
F/c-Met シグナルが重要な役割
を果たし、これらの病変に対し
てエピゲノム治療薬であるブロ
モドメイン阻害薬が有用である
可能性を見出したと発表しまし
た。この研究は、同大大学院医
学系研究科腫瘍生物学分野の近
藤豊教授の研究グループが、同
医学研究科の飯田真介教授、戸
谷治仁研究員らとの共同研究と
して行ったものです。研究成果
は、「Oncogene」に掲載されて
います。ATL は進行が速く、難
治性の経過を辿る造血器腫瘍の
一つです。病変は多岐にわたり、
診断時には約9割の症例でリン
パ節や臓器浸潤など、血液中以
外にも病変を認めます。近年、
従来の抗ガン剤に加えて、ATL
細胞に発現するCCR4蛋白質を標
的としたモガムリズマブが標準
治療として組み込まれるように
なり、治療成績の改善が得られ
てきています。しかし、血液中
のATL にはよく効果が得られて
いるものの、リンパ節などの非
血液中のATL 病変では効果が十
分でなく、予後に影響すること
が知られています。これらの治
療抵抗性病変形成のメカニズム
は明らかでなく、新たな治療ア
プローチが求められています。
今回、研究グループは、リンパ
節と血液中のATL 細胞のサイト
カイン・増殖成長因子の発現比
較解析を行い、腫瘤病変の形成
に関わる遺伝子の発現制御メカ
ニズムと、それを標的とする治
療薬の有用性を検討しました。
リンパ節由来ATL 細胞株と血液
由来ATL 細胞株の蛋白質アレイ
解析を実施した結果、リンパ節
由来細胞株で発現が高く、かつ
オートクラインに作用する因子
としてHGF が抽出されました。
これまでにいくつかのガン腫に
おいて、HGF/c-Met 経路が腫瘍
増殖や転移に関与することや、
ATL においてもアグレッシブAT
L で血漿中の濃度が高いことは
知られていましたが、その発現
メカニズムや病変起源となる細
胞レベルでの発現の差異につい
ては明らかではありませんでし
た。

今回の研究では、同一患者さん
の臨床検体(リンパ節・末梢血)
を用いた解析により、HGF 発現
ATL 細胞は血液中よりもリンパ節
内で多く占めていることが明ら
かになりました。リンパ節ATL
細胞株ではこのHGF/c-Met シグ
ナルは活性化状態にあり、HGF
発現のない血液由来細胞株にHG
F 遺伝子を導入すると、in vit
roにおいてリンパ節由来細胞株
と同様に下流シグナルの活性化
が生じ、細胞増殖、浸潤が促進
されました。また、マウスxeno
graft モデルでは腫瘤形成を認
めました。リンパ節、血液由来
ATL 細胞株それぞれのHGF 遺伝
子の発現制御領域を解析すると、
エンハンサー、プロモーターい
ずれの領域においてもリンパ節
ATL では活性化ヒストンマーカ
ー(H3K27Ac )およびH3K27Ac
を認識し転写に関与するリーダ
ー蛋白質のBRD4が豊富でした。
したがって、この違いが両者に
おけるHGF 発現の違いを生み出
していることが分かりました。
そこで、BRD4の阻害薬(ブロモ
ドメイン阻害薬)であるJQ1 を
投与したところ、HGF 発現の有
意な低下、下流シグナルの不活
性化が生じ、細胞増殖は抑制さ
れました。さらに、リンパ節由
来ATL 細胞株を移植したマウス
xenograft モデルのJQ1 治療で
は、対照群に比べ有意に腫瘤縮
小が得られ、臓器浸潤が抑えら
れることが分かりました。また、
臨床症例解析では、血清中HGF
濃度は、ATL 細胞が血液中にし
か認められない症例に比べて、
血液中以外にも有する症例では
有意に高く、これらの病変を有
しモガムリズマブ投与を受けた
患者さんの予後解析では、血清
HGF 濃度が高いほど全生存期間、
無増悪生存期間いずれも不良で
あることが明らかになりました。
以上のことから、HGF 発現はモ
ガムリズマブ治療奏効の予測マ
ーカーとなる可能性が示され、
治療抵抗性症例へのブロモドメ
イン阻害剤が新規治療薬として
有用である可能性が見出されま
した。

ブロモドメイン阻害薬は、現在
海外において造血器腫瘍領域で
は白血病、リンパ腫、多発性骨
髄腫の治験薬として用いられは
じめており、今後日本において
も導入される可能性があります。
研究グループは、「今回の研究
により、ATL においてもブロモ
ドメイン阻害薬の有用性が期待
できることから、どのようなタ
イミングでどのように用いてい
くか治療法の開発を目標として
いる」と、述べています。

 化膿した可能性を考える。笑

モガムリズマブについて:成人
T細胞白血病リンパ腫(ATL)は
1型ヒトT細胞白血病ウイルス(
HTLV-1)によって引き起こされ
る白血病で、リンパ球T細胞の
ガン化が起こります。白血球遊
走(遊走因子の刺激を受け、白
血球が血管内から組織内へ浸潤
し炎症局所へ移動・集積するこ
と)に関与するケモカインとい
う物質がありケモカイン受容体
に結合し作用を現します。ATL
の多くでケモカイン受容体であ
るCCR4が強く発現することが分
かっています。本剤(モガムリ
ズマブ)は腫瘍細胞で強く発現
しているCCR4に特異的に結合し、
抗体依存性細胞障害(ADCC)に
より抗腫瘍効果を現します。

成人T細胞白血病・リンパ腫に

ついて解説している動画です。

 
 


 
 
 
 
 
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2】 横紋筋融解症は横紋筋細胞が大量壊死する病気

 
 
 
 
 
 
 
 横紋筋融解症は、横紋筋とい
う筋肉の細胞が大量に壊死(え
し)して起こる全身症状のこと
を言います。事故や災害時のク
ラッシュ症候群がよく知られて
いますが、病気や薬によって生
じることもあります。国立精神・
神経医療研究センター病院(東
京都小平市)脳神経内科の大矢
寧医長は「脱水状態のままで治
療が遅れると、腎不全を起こす
ことがあります。筋肉痛や脱力、
コーラ飲料のような赤褐色の尿
などが見られたら、早期に受診
してください」と強調していま
す。横紋筋には、体を動かす骨
格筋と心臓を動かす心筋があり、
横紋筋融解症は骨格筋に起こり
ます。大矢医長は「壊れた筋肉
の痛みや腫れ、脱力が生じ、筋
細胞に含まれるミオグロビンと
いう蛋白質やクレアチンキナー
ゼという酵素が漏れ出て血液中
に入ります。特にミオグロビン
が大量に腎臓に届くと、尿細管
をふさいで急性腎障害を起こす
恐れがあります」と警鐘を鳴ら
しています。

 ミオグロビンが尿中に出ると、
尿が赤褐色になる。一見すると
血尿と似ていますが、筋肉の赤
い色素が尿中に出ている状態で、
潜血反応は陽性でも赤血球は含
まれていません。医療機関を受
診しないと判別は難しく、もし
ミオグロビン尿の場合は、腎不
全を起こさないよう一刻も早く
点滴をして尿量を増やす必要が
あります。早期発見と脱水症状
をなくすことが腎障害の経過を
大きく左右するということです。
 横紋筋融解症の原因は数多く、
複数が重なって発症に至るケー
スもあります。外傷によるもの
では、災害などで筋肉への強い
圧迫が長時間続いて発症するク
ラッシュ症候群が有名です。1
995年の阪神・淡路大震災で
は、がれきの下から救助された
人の多くが腎不全により亡くな
ったということです。過激な運
動や過度の飲酒、重度の熱中症、
敗血症やレジオネラ肺炎などの
感染症でも発症します。

 また、糖原病V型などの特定
の酵素がない先天代謝異常症で
は、横紋筋融解症を繰り返すこ
ともあります。薬剤では、脂質
異常症の治療薬であるスタチン
系の薬剤を服用中に他の薬剤を
併用すると、薬の種類によりま
れに症状が出ることがあります。
医師や調剤薬局にお薬手帳を提
示し、併用薬を確認してもらう
ことが必要です。他にも向精神
薬の副作用で生じる例もありま
す。

 大矢医長は「まれに筋肉の病
気が隠れていることもあるので、
原因不明で横紋筋融解症を繰り
返す場合や、血液検査でクレア
チンキナーゼが高いままの場合
は、神経内科医に相談してくだ
さい」と話しています。

横紋筋融解症について解説して

いる動画です。

 
 


 
 
 定時であがることを提示した。


 
 
 
 
 
 
 
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編集後記

 
 
 名古屋大学が8月4日、成人T
細胞白血病リンパ腫(ATL )に
おけるリンパ節病変の形成にHG
F/c-Met シグナルが重要な役割
を果たし、これらの病変に対し
てエピゲノム治療薬であるブロ
モドメイン阻害薬が有用である
可能性を見出したと発表したの
は素晴らしい業績です。ブロモ
ドメイン阻害薬は、現在海外に
おいて造血器腫瘍領域では白血
病、リンパ腫、多発性骨髄腫の
治験薬として用いられはじめて
おり、今後日本においても導入
される可能性があるというのは、
本当に喜ばしい限りです。
 横紋筋融解症は、横紋筋とい
う筋肉の細胞が大量に壊死(え
し)して起こる全身症状のこと
を言い、事故や災害時のクラッ
シュ症候群がよく知られていま
すが、病気や薬によって生じる
こともあるということは、知っ
ていました。ただ医療の現場で
働いていると、ほとんどが薬の
せいで起こる横紋筋融解症であ
り、とりあえず内服している薬
を無くす、あるいは、必要最小
限にするという対策ばかり行う
ようになり、知識が偏っていた
と感じることもあります。

 誘拐犯が横紋筋融解症にかか
る。           笑

 
 
 
 
 
 
 
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(イジニイワト)

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職業    医師の箸くれ(はしくれ)
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