診療マル秘裏話　 号外Vol.1830　令和2年6月16日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)慢性硬膜下血腫は軽い打撲でも発症し手術必要
2)生体ｽﾄﾚｽ下でも正確に造血系変化解析可の方法

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 慢性硬膜下血腫は軽い打撲でも発症し手術必要

　認知症になると記憶や理解、
判断する力が衰え、日常生活が
困難になります。高齢化で患者
さんが急増しており、介護問題
も深刻です。しかし、「認知症
と思われた患者が手術で治るこ
とがあります」と近畿大学病院
脳神経外科の加藤天美診療部長
は話しています。その一つが慢
性硬膜下血腫による認知症状で
す。脳は頭蓋内で硬膜、くも膜、
軟膜という三つの膜に包まれ保
護されています。硬膜とくも膜
の間に血液がたまった状態を硬
膜下血腫ということです。通常、
高齢男性に多く見られます。

　慢性硬膜下血腫は、柱に頭を
ぶつけた程度の軽い打撲でも発
生します。酔っていたり、認知
症だったりして、記憶がない可
能性もありますが、頭部打撲が
なく出血する場合もあります。

　硬膜下の出血が血腫として残
り、だんだん体積が増えて脳を
圧迫します。脳の圧迫症状は、
打撲後数週間から２、３カ月後
に出現し、頭痛、物忘れや認知
機能の低下、手足のしびれやま
ひ、ろれつが回らないなどが見
られます。血腫が自然に吸収さ
れることもありますが、血腫を
包む膜はもろく、多くは再出血
を繰り返し慢性化します。放置
して脳の圧迫が限界に達したと
きや、急に再出血したときは、
死に至る場合もあります。

　特に、酔って転倒し頭を打撲
したりする酒好きの人や、加齢
や認知症などで脳が萎縮し頭蓋
骨と脳との隙間が広がった人、
血液を固まりにくくするワルフ
ァリンやアスピリンなどの薬を
服用している人は、慢性硬膜下
血腫を発生しやすいとされてい
ます。重症化するケースも多い
ので注意すべきです。慢性硬膜
下血腫は、頭部コンピューター
断層撮影（ＣＴ）検査あるいは
磁気共鳴画像（ＭＲＩ）検査で
容易に診断できます。治療は、
緊急に血腫を除去して、脳への
圧迫を除く外科治療が基本とな
ります。症状が出たときは脳の
圧迫が既に限界に達しているこ
とが多いためです。

　通常、局所麻酔で頭蓋骨に1.
5 センチ程度の穴を開け、チュ
ーブを血腫内に挿入・留置し、
血腫を排出する「穿頭（せんと
う）血腫除去術」が行われます。
手術後、頭部ＣＴ検査で血腫の
縮小が確認されれば、チューブ
を抜きます。入院期間は数日と
されています。「術後の合併症
はほとんどなく、症状は劇的に
改善します」と加藤診療部長は
言っています。

　高齢者では、慢性硬膜下血腫
であるのに認知症と混同されて
しまうケースも多いということ
です。「慢性硬膜下血腫は死に
至ることもある一方で、手術で
治せる病気です。比較的急に（
数週間ほど）認知症のような症
状が出た、あるいは強まったと
きには、治せる認知症として慢
性硬膜下血腫を疑い、脳神経外
科に相談してください」と加藤
診療部長は呼び掛けています。

　近藤さんが、認知症と混同さ
れた。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 生体ｽﾄﾚｽ下でも正確に造血系変化解析可の方法

　東京医科歯科大学は５月22日、
感染や炎症などの生体ストレス
下でも正確に造血系の変化を解
析できる方法を開発したと発表
しました。これは、同大・難治
疾患研究所・生体防御学の樗木
俊聡教授らの研究グループによ
るものです。研究成果は、「Bl
ood 」のオンライン速報版に掲
載されています。赤血球や白血
球、血小板などの血液細胞は、
それぞれ酸素の運搬、生体防御、
止血などの働きを介して生命や
恒常性の維持に必須の役割を担
っています。造血系は、血液の
源となる造血幹前駆細胞（Hema
topoietic stem progenitor ce
ll：HSPC）から血液細胞が作ら
れる仕組みであり、骨髄で恒常
的に維持されています。

HSPCから作られる血液細胞の量
や種類は、感染症や炎症性疾患、
放射線や抗ガン剤治療など、さ
まざまな生体ストレスにより変
動することが知られています。
また、HSPCによる血液細胞供給
の変動や異常血液細胞の供給は、
多くの疾患の回復や進展にも大
きく影響することから、生体ス
トレス下での造血応答を正しく
解析することで、病態の理解や
新たな治療法の開発につながる
ことが期待されます。

造血系は、血液細胞の供給を介
して全身に影響を与える大きな
仕組みです。そのため、造血系
の研究には実験動物を用いた個
体レベルの研究が必要不可欠で
す。しかし、これら動物モデル
で造血系の解析に使われている
従来の方法は、感染症や炎症な
どの生体ストレス下では正確な
解析ができない致命的な欠陥が
ありました。定常時、大部分の
血液細胞を生み出すポテンシャ
ルをもつHSPCはSca-1 分子（以
下、Sca-1 ）を発現しています。
一方、少し分化の進んだ、特定
の血液細胞のみを生み出す前駆
細胞はSca-1 を発現していませ
ん。ところが、ストレス環境下
でインターフェロンが産生され
ると、インターフェロンの刺激
によって後者にもSca-1 が発現
してしまい、両者の区別がつか
なくなってしまいます。そこで
研究グループでは、ストレス存
在下でも両者を区別できる新た
な指標を用いた解析法を開発す
ることにしました。研究グルー
プは今回、Sca-1 に替わる新た
な指標となる分子を探索しまし
た。造血前駆細胞に発現する18
0 個の分子をスクリーニングし
た結果、CD86分子（以下、CD86）
が、定常時、Sca-1 と類似の発
現パターンを示すことが分かり
ました。次に、CD86が感染症や
炎症に伴い、定常時に発現して
いなかった前駆細胞に発現誘導
されるか解析しました。その結
果、Sca-1 とは対照的に、CD86
は生体ストレス環境で産生され
るインターフェロンの影響をほ
とんど受けないことが判明しま
した。さらに、CD86を新たな指
標にして、生体ストレス下で造
血応答を解析した結果、Sca-1
を用いた従来の解析法では低下
するとされていた赤血球産生が
逆に亢進すること、同様に低下
するとされていた造血幹前駆細
胞の機能が正常に維持されてい
ることが証明されました。

今回の研究成果において、研究
グループは、Sca-1 の発現を指
標にした従来法に替わり、生体
ストレス存在下でも厳密に造血
幹前駆細胞を検出し造血応答解
析を可能にする、CD86を用いた
新たな解析法を開発しました。
今後、これまで従来法で解析・
報告されてきた多くの造血研究
成果が、CD86を用いた新たな解
析法で再検討され、結論の信頼
性が確認または見直されること
となります。

研究グループは、「従来法では
見逃されていた造血現象の解析
が可能になることで、生体スト
レスに対する造血応答の理解が
深化し、造血系疾患病態の正確
な把握や治療法への応用が期待
される」と、述べています。

　性格を正確に把握する。笑

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編集後記

　「認知症と思われた患者が手
術で治ることがあります」慢性
硬膜下血腫について解説してい
ますが、もう一つ手術で認知症
と思われた患者さんが治ること
を明記しておきたいと思います。
それは、正常圧水頭症という病
気です。正常圧水頭症の場合は、
脊髄と腹腔を結ぶVPシャントと
いう手術をすると劇的に症状が
良くなります。ただし、正常圧
水頭症の場合でも、慢性硬膜下
血腫の場合でも、放置している
期間が長いとたとえ手術をした
としても、症状の劇的改善が認
められないことがあります。で
すから、早期発見、早期治療が
必要となります。正常圧水頭症
の場合は、尿失禁が必発ですの
で、発見は容易なはずですが、
医師が気づかない場合もあり、
啓蒙活動が必要だと思います。
　東京医科歯科大学が５月22日、
感染や炎症などの生体ストレス
下でも正確に造血系の変化を解
析できる方法を開発したと発表
したのは素晴らしい業績です。
さらに、CD86を新たな指標にし
て、生体ストレス下で造血応答
を解析した結果、Sca-1を用いた
従来の解析法では低下するとさ
れていた赤血球産生が逆に亢進
すること、同様に低下するとさ
れていた造血幹前駆細胞の機能
が正常に維持されていることが
証明されたのは、エレガントな
手法と言えるでしょう。従来法
では見逃されていた造血現象の
解析が可能になることで、生体
ストレスに対する造血応答の理
解が深化し、造血系疾患病態の
正確な把握や治療法への応用を
期待したいと思います。造血系
疾患を専門としている私は研究
が進むことで、治療が容易にな
ることを切に祈念するばかりで
す。

　用意することは容易です。笑

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藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
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診療マル秘裏話　 号外Vol.1829　令和2年6月15日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)運動主体感と脳卒中後運動障害の関係性を検証
2)肝硬変の患者さんは約４割がサルコペニア罹患

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吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 運動主体感と脳卒中後運動障害の関係性を検証

　畿央大学ニューロリハビリテ
ーション研究センターは５月21
日、２人の脳卒中患者さんを対
象に、運動主体感と脳卒中後運
動障害の関係性について縦断的
に検証した結果を発表しました。
これは、同大大学院博士後期課
程の宮脇裕氏（日本学術振興会
特別研究員、慶應義塾大学医学
部リハビリテーション医学教室）、
同センターセンター長の森岡周
教授、仁寿会石川病院リハビリ
テーション部の大谷武史室長の
研究グループによるものです。
研究成果は、「Brain Sciences」
に掲載されています。自己由来
感覚と外界由来感覚を区別する
ことは「自他帰属」と呼ばれて
おり、これが上手くいかなくな
ると、「自分が運動を制御して
いる」という意識経験である運
動主体感の変容を招いたり、不
必要な感覚に基づいて運動を遂
行してしまったりすることが分
かっています。この自他帰属に
ついて、運動障害を有する脳卒
中患者さんは、感覚を誤って帰
属（誤帰属）することがあると
いう報告があります。　しかし、
脳損傷そのものが誤帰属を招く
のか、感覚運動障害などに伴う
二次的な影響により誤帰属が生
じるのかは明らかになっていま
せん。そこで、研究グループは、
運動障害と運動主体感の関連性
を検証するため、高次脳機能障
害を招き得る皮質損傷を有さな
い脳卒中患者さん２人について
検討しました。運動障害があり
日常生活で麻痺肢をほとんど使
用できていない患者さんＡ氏と、
運動障害がごく軽度で日常生活
で麻痺肢をほぼ正常に使用でき
ている患者さんＢ氏が実験に参
加しました。脳卒中発症後2、4、
8週目の3地点で上肢運動課題を
実施しました。上肢運動課題で
は、参加者は、モニター上に水
平に表示されたターゲットライ
ンをなぞるように、ペンタブレ
ット上で水平運動を遂行しまし
た。この際、視覚フィードバッ
クとしてカーソルが表示されて
いました。

カーソルの動きには、自分のリ
アルタイムの運動が反映されて
いる場合（SELF条件）と、事前
に記録した他者運動が反映され
ている場合（OTHER 条件）を設
定しました。参加者には、自分
の実際のペン運動とカーソル運
動の時空間的な一致性に基づい
て、カーソルが自己運動と他者
運動のどちらを反映しているか
の判断を求めました。麻痺肢の
使用頻度および機能については、
日常生活でどの程度正常に麻痺
肢を使用できているかを測るMo
toractivitylog （MAL）や、上
肢の脳卒中後運動障害の包括的
評価法であるFugl-Meyer Asses
sment of　upperextremity（FM
A-UE）などにより評価しました。

その結果、患者さんＡ氏は、４
週目でOTHER 条件における有意
な誤帰属（他者運動のカーソル
を自分の運動と判断）を認めた
一方、患者さんＢでは全ての地
点で誤帰属を認めませんでした。
また、患者さんＡ氏の誤帰属は、
MAL 値が向上（日常生活で麻痺
肢をほとんど正常に使用）した
８週目には大幅な改善を認めま
した。

今回の研究により、皮質下損傷
を有する脳卒中患者さんの運動
主体感が、脳損傷そのものより
も麻痺肢の機能障害や使用頻度
に関連しており、それらの変化
に応じてダイナミックに変化す
る可能性が示唆されました。「
今後は、この誤帰属の原因およ
び機能回復に及ぼす影響を解明
するために、実験手続を修正し
た上で、多くの参加者を対象に
縦断研究を実施する予定だ」と、
研究グループは述べています。

　銃弾の貫通力について、日本
縦断研究を実施した。　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 肝硬変の患者さんは約４割がサルコペニア罹患

　大阪市立大　生活科学研究科
の羽生大記（はぶだいき）教授
（肝臓病学）は、慢性の肝臓病
患者さんの生活習慣について研
究しています。最近注目してい
るのが、肝臓病と筋肉の関係で
す。慢性の肝臓病の大きな原因
はＢ型やＣ型肝炎のウイルスで
す。ここ５年ほどで新たな薬が
相次いで登場し、ウイルス性の
肝炎は抑えることができるよう
になったものの、別の問題が起
きるようになってきました。羽
生さんらが、Ｃ型肝炎の進行で
肝臓が硬くなる肝硬変になった
患者さん50人を調べたところ、
そのうち４割の患者さんは、「
サルコペニア」になっているこ
とが分かりました。サルコペニ
アとは、ギリシャ語で筋肉を表
すサルコと、喪失を意味するペ
ニアを組み合わせた造語です。
加齢などで筋肉量が落ち、筋力
低下が起きた状態を指していま
す。肝臓は、食事から得たエネ
ルギーを蓄える働きがあります。
しかし、肝硬変によって肝臓機
能が低下し、エネルギーをうま
く蓄えられなくなると、エネル
ギー不足を補うために、筋肉を
つくるためのアミノ酸が使われ、
筋肉量が減ってしまいます。ま
た、ウイルス性の肝炎の患者さ
んは「なるべく安静に」という
生活指導を受けます。せっかく
薬で肝機能が良くなっても、日
頃からの運動不足で、同年代よ
り骨格筋の量が少なく、「筋肉
年齢」は10歳ほど上になってい
ることがあります。羽生さんら
が患者さんを詳しく調べると、
1日5千歩以上歩いたり、１日に
体重１キロあたり30キロカロリ
ー以上の食事をバランス良く食
べたりする人では、筋肉量が減
るリスクが減っていました。そ
こで、研究室では肝臓病患者の
筋力低下を防ごうと、健康教室
を開いています。きな粉を混ぜ
た低脂肪牛乳などでアミノ酸を
摂取したり、早歩きと通常の歩
行を3分ずつ5セット繰り返すな
どの運動をしたりすることで、
運動機能の維持をめざしていま
す。羽生さんは「体の運動機能
が良くなると、後の人生も良く
なる。肝臓が悪くなった人でも
どういう運動なら無理なく長続
きできるか調べていきたい」と
話しています。ウイルスが原因
ではない、生活習慣病として知
られる肝臓病もあります。必要
以上のカロリーをとると、肝臓
の細胞に中性脂肪がたまり、や
がて「脂肪肝」になる。飲酒し
ていない人がなる「非アルコー
ル性脂肪肝炎（NASH）」も知ら
れるようになってきました。体
重増加で内臓脂肪がたまる「メ
タボ」は肝臓にじわじわとダメ
ージを加える状態になります。
40歳を超えたら、食事や運動療
法を考え始めたほうがいいよう
です。羽生さんは「メタボの人
は体重を落とせば肝臓の悪い数
値は下がる。３カ月かけて体重
を5%落とすのが理想。高齢者と
違って、少し負荷をかけた運動
をしてもいい」と話しています。

　負荷を付加するのは不可だ。
笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　畿央大学ニューロリハビリテ
ーション研究センターが５月21
日、２人の脳卒中患者さんを対
象に、運動主体感と脳卒中後運
動障害の関係性について縦断的
に検証した結果を発表したのは、
素晴らしい業績です。　今回の
研究により、皮質下損傷を有す
る脳卒中患者さんの運動主体感
が、脳損傷そのものよりも麻痺
肢の機能障害や使用頻度に関連
しており、それらの変化に応じ
てダイナミックに変化する可能
性が示唆されたのは、脳損傷を
受けた患者さんにとって、福音
となることは、間違いありませ
ん。
　慢性の肝臓病の大きな原因は
Ｂ型やＣ型肝炎のウイルスです
が、ここ５年ほどで新たな薬が
相次いで登場し、ウイルス性の
肝炎は抑えることができるよう
になったものの、新たな問題と
して、肝硬変になった肝炎患者
さんが、サルコペニアになると
言うものです。体重増加で内臓
脂肪がたまる「メタボ」は肝臓
にじわじわとダメージを加える
状態になるということですが、
内臓脂肪は、肝臓にだけダメー
ジを与える訳ではありません。
循環器の病気に非常になりやす
くなるという問題もあります。
運動さえすれば、皮下脂肪に較
べて内臓脂肪は落ちやすいこと
が分かっているので運動不足と
ならないよう気を付ける必要が
あります。

　内臓脂肪を運動で取れば死亡
は遠のく。　　　　　　　　笑

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★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)血栓が新型ウイルスによる死者数に大いに影響
2)微量の涙で、乳ガンを早期発見する技術を開発

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不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 血栓が新型ウイルスによる死者数に大いに影響

　専門家らによると、血栓が新
型ウイルスによる死者数に影響
している可能性があるというこ
とです。血栓がつくられるのは、
新型ウイルスに対する自然な反
応として、肺が炎症を起こすた
めです。世界各地の患者さん達
が、新型ウイルスによる数々の
合併症の影響を受けています。
中には命取りとなる場合もあり
ます。医師たちは３月、世界で
新型ウイルス感染が広がる中、
入院患者さんの間で通常より高
い比率で血栓が見られることに
気づきました。新型ウイルスの
流行は、脚部にみられることが
多い深部静脈血栓症の増加をも
たらしました。できた血栓の一
部が肺に入ると、血管が詰まり、
生命が脅かされることもありま
す。芸術家ブライアン・マクル
アーさんは先月、コロナウイル
スによる肺炎の症状が出て、病
院に緊急搬送されました。到着
後すぐにスキャン検査を受ける
と、より深刻な生命上の問題が
浮かび上がりました。「肺の検
査を受けると、肺に血栓が見つ
かりました。かなり危ないと言
われました。」と彼は言いまし
た。「本当に心配になり始めた
のはその時でした。改善しなけ
れば深刻な問題になると悟りま
した。」彼は現在、自宅で療養
しています。「ここ数週間で大
量のデータがどっと出て、血栓
が重大な問題だということがは
っきりしたと思う。」と、ロン
ドンのキングス・コレッジ病院
で血栓症と止血について教える
ルーペン・アリア教授は言って
います。「特に深刻な影響を受
けて救命救急病棟にいるCOVID
患者さんについては、最近の研
究で半数近くに、肺塞栓か肺の
血栓が見つかっています。」ア
リア氏は、血栓ができて重症と
なったコロナウイルス患者さん
の人数は、欧州で公表されてい
る数値より最大30％多いと考え
ています。アリア氏の血液研究
チームは、患者さんから採取し
た検体を分析してきました。そ
れらの検体は、コロナウイルス
がどのようにして血液をどろど
ろにするかを示しています。ど
ろどろの血液は血栓を生みます。
この血液の変化は、新型ウイル
スに対する自然な人体反応であ
る、肺の炎症が生み出していま
す。「重症患者さんでは血液中
に化学物質が大量に出ているこ
とが確認できます。そしてこれ
が、血栓を増やす連鎖反応を生
みます。」とアリア氏は言って
います。
これらが、ついには、患者さん
の体調を衰えさせます。血栓症
が専門のビヴァリー・ハント教
授によると、どろどろの血液は
血栓を超えた影響があります。
脳卒中や心臓発作の確率を高め
るということです。「それにど
ろどろの血液は高い死亡率にも
つながる」とハント氏は言って
います。これらの医療的な難問
に加え、血栓の治療に現在使わ
れている抗凝血剤は必ずしも有
効ではないことを示す研究結果
があります。とはいえ、使用量
を大幅に増やせば、命取りとな
りかねない大出血の危険性を高
めます。血栓症治療と出血リス
クのバランスは「危ういもので
す。」とアリア氏は言っていま
す。ただ現在、世界中の医療チ
ームが協力し、新型ウイルスに
よる血栓の問題に取り組む上で
最も安全かつ効果的な方法を見
つけることへの要求が高まって
います。抗凝血剤を各国で使え
るようにしようと、標準的な用
量を探る試験が進められていま
す。しかし、別の解決法がある
と考える専門家もいます。問題
の根本であるどろどろの血液を
つくる、肺の急性炎症を沈静さ
せる方法を見つけるというもの
です。

　強力な協力者を得る。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 微量の涙で、乳ガンを早期発見する技術を開発

　神戸大は５月22日、微量の涙
で乳ガンを早期発見する技術を
開発したと発表しました。細胞
が分泌する物質を高感度に検出
する仕組みにより、ガン患者さ
んと健常者を識別することに成
功しました。痛みを伴わない検
査のため受診者の負担が軽く、
実用化されれば乳ガン検診の受
診率向上が期待できるというこ
とです。来年度中の実用化を目
指します。
　ガン検出に加え、患者さんの
治療状況も確認でき、薬物療法
の効果や再発チェックにも応用
できることから、同大は「涙液
を用いたガン検出と予後のケア
が実現可能となることが世界で
初めて示された」としています。

　武漢熱の治療状況を見ながら
上京する。　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　専門家らによると、血栓が新
型ウイルスによる死者数に影響
している可能性があるというこ
とです。血栓がつくられるのは、
新型ウイルスに対する自然な反
応として、肺が炎症を起こすた
めということですが、肺と消化
管の両方が炎症を起こすことで
炎症を消し止められず副腎疲労
を起こすことは、考えられない
でしょうか？西洋風の食事をし
ていると普段から消化管に炎症
を生じています。その上に肺で
ウイルスによる激しい炎症が起
きれば、副腎が炎症を消し止め
られず、疲れてしまうのは十分
に考えられることだと思います。
　神戸大が５月22日、微量の涙
で乳ガンを早期発見する技術を
開発したと発表し、細胞が分泌
する物質を高感度に検出する仕
組みにより、ガン患者さんと健
常者を識別することに成功した
とのことですが、これこそ究極
のリキッドバイオプシーと言え
ましょう。血液で乳ガンを検出
することは、これまでも聞いた
ことがありましたが、涙で検出
というのは聞いたことがありま
せん。血液は採血して採取する
ことができますが、涙を採取す
るのは、一工夫いると思われま
すが、いかがでしょうか？涙の
中の物質についての情報を知り
たいと思います。検索で調べて
見ましたが詳細は不明でした。

　商才についての詳細情報を得
る。　　　　　　　　　　　笑

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診療マル秘裏話　 号外Vol.1827　令和2年6月13日作成

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目次

1)肺小細胞ガンは浸潤ｽﾋﾟｰﾄﾞと転移ｽﾋﾟｰﾄﾞが速い
2)ﾆｺﾁﾝ依存症治療用ｱﾌﾟﾘ長期的な禁煙継続率改善

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　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 肺小細胞ガンは浸潤ｽﾋﾟｰﾄﾞと転移ｽﾋﾟｰﾄﾞが速い

　肺ガンは、小細胞肺ガンと非
小細胞肺ガンに大きく分けられ
ます。小細胞肺ガンは肺の中で
急速に広がり、他の臓器への転
移も速いことが分かっています。
そのため迅速な治療が必要にな
ります。近畿大学病院（大阪府
大阪狭山市）腫瘍内科診療部長
の中川和彦主任教授に聞きまし
た。小細胞肺ガンは、肺ガン全
体の10～15％を占めています。
ガン細胞自体が他の肺ガン細胞
と比べて小さく、密集して広が
っていくことから小細胞肺ガン
と呼ばれます。主な原因は喫煙
ですが、大気汚染物質のＰＭ2.
5 や放射線、アスベストなどの
有害化学物質もリスクになりま
す。

　ガンは、気管が左右の肺へと
別れる肺門部に生じます。肺門
の近くには上大静脈やリンパ節
があるため、ガン細胞が肺の中
で広がると、他の臓器にも転移
しやすいことが知られています。
しかし、初期症状はせきやたん、
発熱、体重減少などが多く、他
の呼吸器系の病気と区別がつか
ず、肺ガンに気付きにくいとい
うことです。

　中川主任教授は「初期（１、
２Ａ期）での発見例は極めて少
ないと言われています。この段
階であれば、手術も可能ですし、
治る可能性も高くなります。し
かし、小細胞肺ガンの早期発見
は難しく、有効な薬物療法の開
発が重要となります」と強調し
ています。手術が行える時期に
発見される例が少ないため、小
細胞肺ガンの治療は薬物療法と
放射線療法が中心となります。
特に薬物療法では、殺細胞性抗
ガン薬に加えて、2019年には進
行例に対して免疫チェックポイ
ント阻害薬が承認され、治療の
幅が広がりました。

　小細胞肺ガンは、ガン細胞の
肺での増殖や他臓器への転移が
早い段階で起こります。放射線
治療では、照射範囲の限界や照
射量の制限があるため、転移が
広範囲に及ぶと、放射線治療が
困難になり、根治の確率は下が
ります。

　「他の臓器に転移する前に見
つけることがとても大事です。
風邪をひいているわけでもない
のにせき、たんが絡むといった
症状が長引くようなら、早めの
受診と胸部Ｘ線検査の実施をお
勧めします」と中川主任教授は
話しています。

　実子に健康診断を実施する。
笑

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2】 ﾆｺﾁﾝ依存症治療用ｱﾌﾟﾘ長期的な禁煙継続率改善

　慶應義塾大学は５月21日、ニ
コチン依存症に対する治療用ア
プリの大規模多施設ランダム化
比較対照試験の結果、禁煙外来
での長期的な禁煙継続率が改善
したことを明らかにしたと発表
しました。これは、同大医学部
内科学教室（呼吸器）の正木克
宜助教、舘野博喜講師（非常勤）、
福永興壱教授、株式会社CureAp
p の佐竹晃太氏、鈴木晋氏らの
研究グループによるものです。
研究成果は、「npj Digital Me
dicine」に掲載されています。
喫煙は国内の予防可能な最大の
死亡要因であるだけでなく、労
働生産性を低下させ、医療費増
加の原因となっています。喫煙
行動の本態はニコチン依存症で
あり、その治療手段として、日
本では2006年から禁煙外来が保
険適用となっています。禁煙外
来では12週間に５回の診療を行
い、禁煙補助薬の処方やカウン
セリングを行いますが、１年後
に禁煙継続できているのはわず
か３割ほどであり、長期的な禁
煙継続効果をもたらす手段が必
要とされています。

近年、デジタル療法への関心が
高まっており、海外ではすでに
糖尿病などを対象とした治療用
アプリが保険適用となった事例
があります。国内でも治療薬の
ように、医師が処方して疾患の
コントロールを改善する「治療
用アプリ」の開発が進んでおり、
今後、さまざまな疾患に対する
治療用アプリの登場が期待され
ています。今回の研究で使用さ
れた「ニコチン依存症治療用ア
プリ」は、慶應義塾大学医学部
内科学教室（呼吸器）と株式会
社 CureAppで共同開発した国内
初の治療用アプリであり、また、
アプリの臨床的な治療効果を検
証する治験自体も国内初となり
ます。さらに、禁煙治療用アプ
リの長期的な効果を実証した大
規模臨床試験は、国際的にも初
めての試みだということです。

研究で用いられた同アプリは、
日本の禁煙外来治療ガイドライ
ンに相当する「禁煙治療のため
の標準手順書」の治療内容に準
拠しています。さらに、研究グ
ループが独自に開発した自動応
答チャット、教育動画コンテン
ツ、デジタル禁煙日記などの機
能により、日常での禁煙継続を
支援するものです。

同試験は、全国31か所の禁煙外
来を受診した喫煙者584 人を対
象に実施しました。標準的な治
療内容に加えてニコチン依存症
治療用アプリを併用した介入群
と、治療用プログラムが入って
いない対照アプリを使用した対
照群とに患者さんをランダムに
割り付け、有効性を検証しまし
た。その結果、９～24週におけ
る禁煙継続率は介入群で63.9％、
対照群で50.5％となり、統計学
的な有意差をもって半年間の禁
煙効果が高まりました（オッズ
比1.73；95％信頼区間 1.24‐2
.42, P=0.001)。さらに、9～52
週における禁煙継続率でもその
治療効果は有意に保たれており
（介入群 52.3％、 対照群41.5
％）、同アプリが１年後まで禁
煙継続率を高めることが示され
ました。

今後、同アプリが保険承認され、
保険診療の処方ができるように
なれば、これまで以上に多くの
患者さんを禁煙成功へと導くこ
とができると期待されます。研
究グループは、「デジタル療法
が今後発展することにより、診
療の質の均てん化や効率化につ
ながることが期待される」と、
述べています。

　公立学校の学習の効率化を図
る。　　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　肺ガンは、小細胞肺ガンと非
小細胞肺ガンに大きく分けられ
小細胞肺ガンは肺の中で急速に
広がり、他の臓器への転移も速
いことが分かっています。その
ため迅速な治療が必要になる事
は、医師の間では、周知の事実
です。肺小細胞ガンは、気管が
左右の肺へと別れる肺門部に生
じることが知られています。肺
門の近くには上大静脈やリンパ
節があるため、ガン細胞が肺の
中で広がると他の臓器にも転移
しやすいことが知られています。
しかし、グルタミンの窒素代謝
シフトがガンの悪性化に必須で
あり、その傾向は肺小細胞ガン
で顕著であることが分かってお
り、グルタミンの窒素を核酸前
駆体に転移させるPPATという代
謝酵素の阻害剤さえ、発見され
れば、肺小細胞ガンの治療は、
容易になるのではと推測してい
ます。
　慶應義塾大学が５月21日、ニ
コチン依存症に対する治療用ア
プリの大規模多施設ランダム化
比較対照試験の結果、禁煙外来
での長期的な禁煙継続率が改善
したことを明らかにしたと発表
したのは素晴らしい業績です。
喫煙は国内の予防可能な最大の
死亡要因であるだけでなく、労
働生産性を低下させ、医療費増
加の原因となっていて、喫煙行
動の本態はニコチン依存症であ
り、その治療手段として、日本
では2006年から禁煙外来が保険
適用となっていることは医療に
携わる者には周知の事実です。
禁煙外来では12週間に５回の診
療を行い、禁煙補助薬の処方や
カウンセリングを行いますが、
１年後に禁煙継続できているの
はわずか３割ほどであり、長期
的な禁煙継続効果をもたらす手
段として、禁煙アプリは、重要
な役割を果たすものと推測され
ます。

　近縁の人から禁煙しましょう。
笑

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藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
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診療マル秘裏話　 号外Vol.1826　令和2年6月12日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)抗IgE抗体ｵﾏﾘｽﾞﾏﾌﾞが,ｱｽﾋﾟﾘﾝ喘息、AERDに有効
2)自己免疫性脱髄疾患急性散在性脳脊髄炎に似る

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

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不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 抗IgE抗体ｵﾏﾘｽﾞﾏﾌﾞが,ｱｽﾋﾟﾘﾝ喘息、AERDに有効

　日本医療研究開発機構（AMED）
は5月19日、IgEが関与するアレ
ルギー性喘息の治療薬である抗
IgE 抗体オマリズマブ（商品名：
ゾレア(Ｒ)、ノバルティスファ
ーマ株式会社)について,非アレ
ルギー性とされるアスピリン喘
息（解熱鎮痛薬過敏喘息、AERD）
に有効なことを確認したと発表
しました。この研究は、国立病
院機構相模原病院の林浩昭医師
らと同院臨床研究センター客員
研究部長・湘南鎌倉総合病院免
疫・アレルギーセンターの谷口
正実研究開発代表者、名古屋大
学大学院呼吸器内科学、佐賀大
学医学部分子生命科学講座らの
研究グループによるものです。
研究成果は、米国胸部学会誌「
American Journal of Respirat
ory and Critical Care Medici
ne」にオンライン掲載されてい
ます。AERDは、重い喘息と好酸
球性副鼻腔炎を特徴とし、大人
の喘息患者さんの10％を占めて
います。有効な治療法はなく、
国際的にも大きな課題です。AE
RDの特徴として、(１)アスピリ
ンなどの解熱鎮痛薬で誘発され
る急激な喘息発作やアレルギー
症状、(２)アスピリンなどを避
けていても日常的に持続する重
い喘息や鼻症状、(３)鼻ポリー
プを伴う重症好酸球性副鼻腔炎、
(４)アレルギーを悪化させる化
学伝達物質であるシスティニル
ロイコトリエン（CysLT ）が体
内で過剰に産生される、の４点
が知られています。また、AERD
は遺伝することはなく、成人後
に発症し、その体質は一生続き
ます。機序は明らかになってい
ません。動物モデルや細胞モデ
ルがないため、AERD患者さんの
協力により、その研究が可能と
なります。

これまでに研究グループは、観
察研究において、アスピリン過
敏反応ではマスト細胞の活性化
による大量のCysLT 産生を認め
ること、オマリズマブを１年間
継続すると、AERDの特徴である
前述の(２)(３)(４)が改善し、
マスト細胞の活性化も正常化す
ることを証明しています。しか
し、偽薬を用いた二重盲検試験
でのオマリズマブの効果は証明
されていないため科学的証拠は
十分でなく、また、AERDの本質
である、前述の(１)のアスピリ
ン感受性への効果も明らかでは
ありませんでした。

オマリズマブは、IgE が関与す
る重症アレルギー性喘息などに
対して、10年以上にわたって世
界の医療現場で使用され、その
安全性は確立されています。今
回の研究では、AERD患者さん16
例の協力のもと、オマリズマブ
もしくは偽薬を４週間に１回、
合計３回、二重盲検比較試験で
皮下注射する臨床試験を実施し
ました。試験の結果、日常の喘
息や副鼻腔炎症状だけでなく、
アスピリン内服検査（国際基準
の安全な内服試験）で誘発され
る「CysLT の増加」「マスト細
胞の活性化」「喘息や副鼻腔炎
症状」などに対して、全て有意
に改善したということです。さ
らに10／16例（63％）のAERD患
者さんにおいて、アスピリンに
対する反応(アスピリン感受性)
が完全になくなることが判明し
ました。また、残りの６例も症
状の改善を認めたということで
す。

この効果の機序について、研究
グループは、明らかにマスト細
胞の活性化やシスティニルロイ
コトリエン産生が減少したこと
から、オマリズマブが（IgE 受
容体を高発現している）マスト
細胞を安定化させた、と推定し
ています。

今回の無作為化二重盲検試験に
より、オマリズマブがAERD患者
さんの症状改善だけでなく、特
徴的な４つの病態全てに効果が
あることが証明されました。さ
らに、AERD患者の本質であるア
スピリン感受性も消失させるこ
とが判明しました。研究グルー
プは、同試験により、AERDに対
するオマリズマブの適用追加が
得られたわけではないとしつつ、
今後、今回の研究の発展により、
オマリズマブが多くの重症AERD
患者さんの症状改善に貢献する
ことが期待される、と述べてい
ます。

　班名が判明する。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 自己免疫性脱髄疾患急性散在性脳脊髄炎に似る

　東北大学は５月19日、脱髄性
疾患のうち、髄鞘に存在する蛋
白質（ミエリンオリゴデンドロ
サイト糖蛋白質）に対する自己
抗体が原因で血管周囲の神経繊
維の脱髄が生じる一群の疾患が、
急性散在性脳脊髄炎と似た特徴
を持つことを初めて報告したと
発表しました。この研究は、同
大大学院医学系研究科の高井良
樹助教、三須建郎講師、青木正
志教授を中心とする研究グルー
プによるものです。研究成果は、
「Brain 」の電子版に掲載され
ています。多発性硬化症に代表
される脱髄性疾患は、異なる自
己抗体や免疫細胞応答が複雑に
絡み合ったさまざまな病態を有
する疾患の集まりであると考え
られており、実際に視神経脊髄
炎は多発性硬化症から独立した
疾患概念となっています。近年、
脱髄性疾患の中に、髄鞘蛋白質
であるミエリンオリゴデンドロ
サイト糖蛋白質に対する抗体（
抗MOG 抗体）が原因となって引
き起こされるものがあることが
知られるようになり、急性に多
発する脳病変、広範囲の脳脊髄
の病変や両眼の視神経炎など、
多発性硬化症とも異なる特徴を
持つことが明らかになってきま
したが、なぜそのような病変が
起こるのかは不明でした。今回、
研究グループは、多施設共同研
究として、血液中の抗MOG 抗体
反応が陽性だった患者さんから
の脳組織の標本を11例集め、そ
の臨床病理学的な特徴を調べま
した。その結果、抗MOG 抗体関
連疾患における病理組織におい
ては、血管の周囲にリンパ球（
CD4陽性細胞やB細胞）やマクロ
ファージといった炎症細胞が浸
潤し、血管周囲の神経線維に限
局して脱髄が起こる特徴を持つ
ことが判明しました。これらの
特徴は、急性散在性脳脊髄炎に
おける脱髄の仕組みとして知ら
れてきた特徴と一致すると考え
られました。

さらに、血管周囲の脱髄病変を
詳しく調べた結果、髄鞘の表面
に存在するMOG が選択的に脱落
する病変が認められることが明
らかとなりました。一方、主に
髄鞘の内側に存在するミエリン
塩基性蛋白質やミエリン随伴性
糖蛋白質などは脱髄の病変部位
でも比較的保たれており、髄鞘
表面のMOG に対する自己免疫応
答が起こっていることが示唆さ
れました。また、MOG 抗体関連
疾患の特徴と考えられる血管周
囲の神経線維の脱髄は、病状が
進むと血管周囲の脱髄病変が互
いに癒合して、より広範囲な病
変となることが明らかになりま
した。その病変の形成過程は急
性散在性脳脊髄炎の特徴とよく
似ており、全体的に血管周囲に
生じた炎症と血管周囲の病巣が
互いに癒合して広範囲の病変を
形成することが示され、多発性
硬化症とは異なる機序で病変が
拡大する特徴があることが分か
りました。

今回の研究によって、抗MOG 抗
体による脱髄の仕組みが解明さ
れ、多発性硬化症や視神経脊髄
炎とも異なる特徴を持つ疾患で
あることが明らかとなりました。
抗MOG 抗体関連疾患は、従来の
脱髄性疾患とは適切な治療法も
全く異なる疾患であることが示
されました。研究グループは、
「今回の発見により、抗MOG 抗
体関連疾患の病態の解明や治療
法の開発がさらに進むとともに、
これまで未解明であった脱髄性
疾患の多様性の理解が一層進む
ことが期待される」と、述べて
います。

　警世の団体を形成する。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　日本医療研究開発機構（AMED）
が5月19日、IgEが関与するアレ
ルギー性喘息の治療薬である抗
IgE 抗体オマリズマブ（商品名：
ゾレア(Ｒ)、ノバルティスファ
ーマ株式会社)について,非アレ
ルギー性とされるアスピリン喘
息（解熱鎮痛薬過敏喘息、AERD）
に有効なことを確認したと発表
したのは、喜ばしいことです。
AERDは、重い喘息と好酸球性副
鼻腔炎を特徴とし、大人の喘息
患者さんの10％を占めています。
有効な治療法はなく、国際的に
も大きな課題とされていること
は、医療関係者であれば、周知
の事実です。その上で、治療法
が見つかったということは驚天
動地としか言いようがありませ
ん。
　東北大学が５月19日、脱髄性
疾患のうち、髄鞘に存在する蛋
白質（ミエリンオリゴデンドロ
サイト糖蛋白質）に対する自己
抗体が原因で血管周囲の神経繊
維の脱髄が生じる一群の疾患が、
急性散在性脳脊髄炎と似た特徴
を持つことを初めて報告したと
発表したのは、素晴らしい業績
です。抗MOG 抗体関連疾患にお
ける病理組織においては、血管
の周囲に,リンパ球（CD4陽性細
胞やB細胞）や,マクロファージ
といった炎症細胞が浸潤し、血
管周囲の神経線維に限局して脱
髄が起こる特徴を持つことが判
明したことは、地道に調べない
と分からないことだと思います。

　原曲の面影を留めるように、
限局的なアレンジをした。　笑

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（イジニイワト）

発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
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を禁じます。

診療マル秘裏話　 Vol.807　令和1年5月29日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)選択的高吸収性能発揮の新規ﾍﾟﾌﾟﾁﾄﾞ 独自開発
2)悪性胸膜中皮腫使用可の免疫ﾁｪｯｸﾎﾟｲﾝﾄ 阻害薬

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

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して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
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不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】選択的高吸収性能発揮の新規ﾍﾟﾌﾟﾁﾄﾞ 独自開発

　新潟大学は４月25日、膵ガン
への薬物送達システム（DDS ）
の輸送体（キャリア）となる特
殊ペプチドを独自の手法で開発
したと発表しました。この研究
は、同大大学院医歯学総合研究
科 分子細胞病理学分野の近藤
英作教授らの研究グループによ
るものです。同ペプチド技術を
応用して、膵ガンに対する次世
代抗ガン剤の創成を目指し、エ
ーザイ株式会社の米国子会社で
あるエーザイ・インクとの共同
研究を実施します。

現行医療上の最難治ガンである
膵ガンの征圧は、日本のみなら
ず全世界的に危急の最重要解決
課題となっています。難治ガン
に対して種々の抗体医薬が開発
されている一方で、抗体に代わ
ってペプチドを応用する PDC（
peptide-drug conjugate）の開
発も、ガン征圧のための次世代
戦略として研究されています。

そのような中で研究グループは、
難治の膵ガン細胞・組織に対す
る選択的で高吸収性能を発揮す
る新規ペプチドの独自開発に成
功し、「膵ガンホーミングペプ
チド」と命名しました。このペ
プチドのポテンシャルを応用し
た膵ガン治療のためのPDC 創薬
開発のため、エーザイ・インク
と膵ガンホーミングペプチドに
関する特許の独占的ライセンス
契約および共同研究契約を締結
し、同社研究所EPAT（Epochal
Precision Anti-Cancer Therap
eutics、プレジデント上仲俊光）
と共同で従来の膵ガン治療剤を
凌駕する新規抗ガン剤の開発を
推進していくということです。
今回研究グループは独自の腫瘍
ホーミングペプチドの開発技術
を基盤にして、難治ガンである
膵ガン（浸潤性膵管ガン）に高
度にシフトした吸収性を発揮す
るオリジナルペプチドを開発し
ました。このペプチドは生体へ
の侵襲性が低く、これを応用し
たDDS の確立は、既存の実用抗
ガン剤と組み合わせて革新的な
PDC の創成につながります。PD
C は「患者のからだにやさしく、
かつ十分な制ガン効果」を得る
ポテンシャルを持つため、ガン
専門医が担う膵ガンなどの難治
ガン治療を大きく進化させる機
会を提供できるということです。
また将来的に日本発信の独創的
テクノロジーとして世界のガン
医療分野に向けた発信力を持つ
と期待されるものだとしていま
す。

今後は、同大学とエーザイが協
働し、膵ガン患者さんのための
革新的な治療薬として、次世代
抗膵ガン薬（抗膵ガンPDC ）の
創成と、日本発信の膵ガン先進
医療の確立、そしてガン患者さ
んに届けることを目標として、
21世紀の新しい革新的なガン征
圧医療技術の展開を目指してい
くとしています。

　発進したことをメールで発信
した。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 悪性胸膜中皮腫使用可の免疫ﾁｪｯｸﾎﾟｲﾝﾄ 阻害薬

　肺を覆う「胸膜」に発生する
悪性胸膜中皮腫は難治性の悪性
腫瘍です。　天然の鉱物繊維で
建材に使われるアスベスト（石
綿）の吸入との密接な関連が知
られ、建設労働者に発生するな
ど社会問題となっています。20
18年８月にガン免疫療法薬が新
たな治療薬として承認され治療
の選択肢が増えました。病気の
特徴や治療法の進歩について、
国立ガン研究センター中央病院
（東京都中央区）呼吸器内科の
後藤悌医師に聞きました。悪性
胸膜中皮腫はガンの一種で男性
に多く、せきや息切れ、胸痛等
の症状が表れます。国内の疫学
調査では、中皮腫（胸膜以外を
含む）患者さんの約７割が建設
現場や造船所内の作業等、アス
ベストが含まれる粉じんを意図
せず吸い込む環境で働いていた
との報告があります。「悪性胸
膜中皮腫は多くの場合、アスベ
ストが主な原因で、胸膜の炎症
が続くことで発生すると考えら
れます」と後藤医師は言ってい
ます。年間約1500人が中皮腫で
死亡しており、1995年の約３倍
に増えています。

　悪性胸膜中皮腫はアスベスト
にさらされてから平均40年を経
て発生します。すでに国内では
アスベストの輸入や製造は禁止
されていますが、現在でも既存
の建築物の解体などでアスベス
トを吸い込む恐れがあり、今後
もこの病気の発生が続くと危惧
されています。治療には手術や
薬物療法などがあります。手術
ができない場合、最初に２種類
の抗ガン剤を併用するのが標準
的な治療法です。しかし効果が
得られなかったり、いずれ再発
したりします。

　そうした中、体に備わってい
る免疫の力を利用して腫瘍細胞
を攻撃するガン免疫療法薬のニ
ボルマブ（商品名・オプジーボ）
が、2018年８月から悪性胸膜中
皮腫に使えるようになりました。
臨床試験でこの薬が投与された
患者さんの約30％に腫瘍の縮小
が認められました。後藤医師は
「治療の選択肢が増えたことは
意義があります。抗ガン剤が効
かないタイプの人にも、効果が
期待できます」と評価していま
す。

　ニボルマブの主な副作用は甲
状腺機能障害、下痢、皮膚障害、
倦怠（けんたい）感などで、こ
れらに対処しつつ、治療を継続
する事が重要となります。後藤
医師は「従来の抗ガン剤とは異
なる種類の副作用が、さまざま
な時期に表れる可能性がありま
す」と注意を促しています。

　薬物療法のほかに遺伝子治療
やウイルスを使う新しいガン治
療法などの研究も進んでおり、
今後も、治療選択肢が増えると
期待されます。

　検体を倦怠感一杯のまま取り
扱う。

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　新潟大学は４月25日、膵ガン
への薬物送達システム（DDS ）
の輸送体（キャリア）となる特
殊ペプチドを独自の手法で開発
したと発表したのは偉大な業績
です。難治ガンに対して種々の
抗体医薬が開発されている一方
で、抗体に代わってペプチドを
応用する PDC（peptide-drug c
onjugate）の開発も、ガン征圧
のための次世代戦略として研究
されているというのは、初耳で
した。難治の膵ガン細胞・組織
に対する選択的で高吸収性能を
発揮する、新規ペプチドの独自
開発に成功し、「膵ガンホーミ
ングペプチド」と命名したのは、
画期的な業績だと思います。
　肺を覆う「胸膜」に発生する
悪性胸膜中皮腫は難治性の悪性
腫瘍であり、天然の鉱物繊維で
建材に使われるアスベスト（石
綿）の吸入との密接な関連が知
られ、建設労働者に発生するな
ど社会問題となっているのは、
周知の事実です。この難治性の
悪性腫瘍の治療成績を上げるに
は、画期的な治療法を採用する
必要があります。その画期的な
治療法として、免疫チェックポ
イント阻害薬が使われた訳です
が、既存の抗ガン剤治療と比較
して、やや成績が良いという、
レベルでは困ります。　私なら、
光免疫療法などのもっと成績の
良いものを画期的治療法として
選択したいと思います。

　皮革製品を比較する。笑

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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
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診療マル秘裏話　 号外Vol.1825　令和2年6月11日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)p53遺伝子変異で,大腸ガン肝転移促進機構解明
2)肝性脳症の特徴や,治療早期発見のﾎﾟｲﾝﾄを解説

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

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1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 p53遺伝子変異で,大腸ガン肝転移促進機構解明

　金沢大学は5月19日、「p53遺
伝子」の特異的な変異パターン
による、大腸ガンの肝転移促進
機構の解明に成功したと発表し
ました。これは、同大ナノ生命
科学研究所／ガン進展制御研究
所の中山瑞穂助教、大島正伸教
授、ソウル大学のSeong-Jin Ki
m 教授の共同研究グループによ
るものです。研究成果は「Natu
re Communications 」オンライ
ン版に掲載されています。ガン
は、遺伝子変異の蓄積が原因で
発生すると考えられています。
その中でも、ガン細胞増殖を抑
制するp53 遺伝子は、多くのガ
ンで変異が認められる重要な「
ガン抑制遺伝子」として知られ
ています。一方、遺伝子変異に
よりアミノ酸配列が変化した変
異型p53 は、新規に発ガン促進
機能を獲得していることが知ら
れており、「Gain-of-Function
（GOF）」 型変異と呼ばれてい
ます。しかし、本来のp53 によ
るガン抑制機能の欠損とGOF 型
変異p53 による作用が、どのよ
うに相関して発ガンや悪性化の
促進に関わっているのかは、未
だ報告がありません。生体内で
のガン細胞悪性化を再現するモ
デルが開発されていなかったこ
とが、研究が進まない大きな理
由の１つと考えられます。研究
グループは以前に、大腸ガン発
生に重要な４種類の遺伝子変異
をマウス腸管上皮細胞に導入し、
転移能を獲得したオルガノイド
を樹立しています。オルガノイ
ドを構成するガン細胞は対立染
色体上の片側のp53遺伝子にGOF
変異が導入されており、もう一
方には野生型p53 遺伝子が残っ
ています。今回、オルガノイド
をマウスに移植して形成される
肝転移巣の解析により、野生型
p53 遺伝子を欠損したガン細胞
が選択的に転移再発しているこ
とが判明しました。

また、オルガノイドの解析によ
り、GOF型変異p53の発現に加え
て、野生型p53 遺伝子を欠損し
たガン細胞は、オルガノイド構
造が著しく変化し、転移組織で
の生存率が顕著に高くなること
が、転移巣形成促進に作用する
と考えられました。さらに、遺
伝子発現解析により、以上の特
異的なp53 変異パターンが幹細
胞性と炎症／増殖に関するシグ
ナルの亢進を誘導し、それが転
移を促進する可能性も示唆され
ました。

大腸ガンに限らず、多くのガン
組織ではp53のGOF型変異が検出
され、悪性化が進行したガン細
胞では野生型p53 が欠損してい
ます。それぞれの現象が、ガン
の悪性化に関係していると考え
られますが、本研究により、そ
れらの相互作用が転移促進の鍵
になることが初めて明らかにな
りました。「GOF型変異のp53の
機能を阻害することで転移巣形
成を抑制できる可能性がある。
将来的な大腸ガン肝転移に対す
る新規予防・治療薬の開発戦略
に大きく貢献できるものと期待
する」と、研究グループは述べ
ています。

　賛成意見の減少の現象を説明
する。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 肝性脳症の特徴や,治療早期発見のﾎﾟｲﾝﾄを解説

　国立長寿医療研究センターは
５月19日、もの忘れ外来を受診
した患者さんの便検体を収集し、
バイオバンクに保存された臨床
情報を活用して、腸内細菌と認
知機能との関連を解析しました。
その結果、腸内細菌の代謝産物
が認知症と強く関連することを
見出したと発表しました。これ
は、同センターもの忘れセンタ
ーの佐治直樹副センター長が、
東北大学、久留米大学、株式会
社テクノスルガ・ラボと協力し
て行ったものです。研究成果は、
「Scientific Reports」に掲載
されています。認知症の病態解
明や治療薬の開発などを目標に、
2016年から同センターを中心に
オレンジレジストリ研究が開始
され、認知症制圧のためのさま
ざまな研究が展開されています。
今回の研究も、認知症に関する
現在進行中の臨床研究の１つで
す。

近年、腸内細菌は消化管の病気
や免疫などの身体システムに影
響することが分かってきました。
研究グループも以前、認知症の
有無により腸内細菌の組成（腸
内細菌叢）が大きく変化すると
いう知見を発表していますが、
腸内細菌が認知機能にどのよう
に影響するかについては未解明
でした。研究グループは今回、
同センターもの忘れ外来を受診
した患者さんに認知機能検査や
頭部MRI 検査などを実施し、検
便サンプルを同センター・バイ
オバンクに収集しています。T-
RFLP法で腸内細菌を解析し、液
体クロマトグラフィーなどで代
謝産物の濃度を測定しました。

そして、代謝産物と認知症との
関連について統計学的に分析し
ました（久留米大学室谷健太准
教授）。その結果、アンモニア
などの代謝産物は認知症におい
て有意に増加し（オッズ比1.6
倍）、乳酸は減少していた（オ
ッズ比0.3 倍）。これらの関連
は、多変量解析によって既知の
危険因子を調整しても同様の傾
向でした。これは、年齢など、
よく知られている認知症の危険
因子とは独立して、糞便中のア
ンモニアや乳酸が認知症と関係
することを示唆しています。現
在、東北大学の都築毅准教授と
共同で、食事や栄養と腸内細菌
の関連についても解析中だとい
うことです。

今回の研究で分かった「腸内細
菌の代謝産物が認知機能に関連
する」という新しい知見は、認
知症の機序解明に役立つ可能性
があります。研究グループは、
「特に、認知症で糞便中の乳酸
が低下していたという新しい発
見は、新規予防法の開発への糸
口になるかもしれません。オレ
ンジレジストリ研究は、認知症
に関する研究基盤になっており、
今後も、この研究基盤を利活用
した研究の推進が期待される」
と、述べています。

　庁内の人の腸内細菌を調査す
る。　　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　金沢大学が5月19日、「p53遺
伝子」の特異的な変異パターン
による、大腸ガンの肝転移促進
機構の解明に成功したと発表し
たのは、素晴らしい業績です。
大腸ガンに限らず、多くのガン
組織ではp53のGOF型変異が検出
され、悪性化が進行したガン細
胞では野生型p53 が欠損してい
て、それぞれの現象が、ガンの
悪性化に関係していると考えら
れますが、本研究により、それ
らの相互作用が転移促進の鍵に
なることが初めて明らかになっ
たということですから、将来的
な大腸ガン肝転移に対する新規
予防・治療薬の開発戦略に大き
く貢献できるものと期待したい
と思います。
　国立長寿医療研究センターが
５月19日、もの忘れ外来を受診
した患者さんの便検体を収集し、
バイオバンクに保存された臨床
情報を活用して、腸内細菌と認
知機能との関連を解析したのは、
素晴らしい業績です。その結果、
腸内細菌の代謝産物が認知症と
強く関連することを見出したこ
とは、喜ばしいことです。腸は、
人体最大の免疫臓器であること
を考えれば、当然と言えるでし
ょうが、腸内環境の改善を通じ
て、認知症予防ができることを
示唆しているとも考えられます。

　人体の中の靭帯という部分を
痛める　　　　　　　　　　笑

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診療マル秘裏話　 号外Vol.1824　令和2年6月9日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)ガン幹細胞死産物が腫瘍促進性ﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞを誘導
2)肝性脳症の特徴や,治療早期発見のﾎﾟｲﾝﾄを解説

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 ガン幹細胞死産物が腫瘍促進性ﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞを誘導

　東京医科歯科大学は５月13日、
悪性脳腫瘍に生じる新しいプロ
グラム細胞死を同定し、ガン幹
細胞の死産物が腫瘍促進性のマ
クロファージを誘導するという
新たなガン再発の仕組みを発見
したと発表しました。この研究
は、同大難治疾患研究所幹細胞
制御分野の椨康一助教、田賀哲
也教授らの研究グループによる
ものです。研究成果は、「Stem
Cells」オンライン版に掲載さ
れています。日本では高齢化の
影響も相まってガンによる死亡
者数が増加の一途を辿っていま
す。中でも膠芽腫は極めて予後
の悪い難治性の脳腫瘍であり、
根治を目指した病態解明と新規
治療法の開発が喫緊の課題とな
っています。一方、ガン幹細胞
は浸潤・転移、術中診断・放射
線化学療法への抵抗性など、ガ
ンの悪性形質に関与する重要な
治療標的としてその臨床的重要
性が確立されていますが、その
制御によるガンの根治は未だ達
成されていません。

ガン幹細胞を取り巻く微小環境
（ニッチ）は内皮細胞などの血
管構成細胞や、マクロファージ
（Ｍφ）などの免疫細胞から構
成され、ガン幹細胞の生存・維
持に深く関与することから、理
論上ガン幹細胞の枯渇をもたら
す治療標的として高い関心を集
めています。これまでにも多く
の研究者がニッチの多様な構成
要素を明らかにしてきましたが、
一方でそれらのニッチ要素がど
のように形成・維持されるかに
ついては未だ不明な点が多く、
ニッチの包括的な理解が十分に
進んでいませんでした。以前研
究グループはガン幹細胞が液性
因子を分泌し、骨髄単球からマ
クロファージへの分化を促すこ
とでガン再発に寄与することを
報告しました。今回の研究では
膠芽腫が病理組織学的に壊死（
ネクローシス）を特徴とするこ
とに着目し、ネクローシスのニ
ッチ形成における役割の解明を
目指しました。研究グループは
まず、膠芽腫細胞株の通常培養
系において、PI核染色液に高い
染色性を示し、かつフローサイ
トメーター上において比較的小
さなサイズを呈する死細胞画分
が自発的に産生されていること
を見出しました。透過型電子顕
微鏡を用いた形態学的解析の結
果、この死細胞は細胞膜の崩壊
とメッシュ状の細胞質、細胞質
の断片化と正常な核膜、核膜辺
縁へのクロマチンの濃縮などネ
クローシスのひとつ「オートス
キジス（autoschizis）」 様の
形態を呈していました。またDN
A含有量、活性型caspase-3の発
現、ミトコンドリア膜電位など
生化学的特性を検証した所、核
溶解（karyolysis）とオルガネ
ラの消失を伴う非アポトーシス
性の細胞死であることが確認さ
れました。オートスキジスは 1
995 年にGilloteauxらにより発
見されたガン細胞をビタミンＣ
およびK3で処理した際に生じる
誘導性の細胞死です。今回見出
したこの死産物を、研究グルー
プは「オートスキジス様産物（
autoschizis-like products; A
LPs）」と命名しました。 ALPs
は移植担癌マウスおよび患者さ
ん由来細胞の初代培養系からも
分離されたことから、膠芽腫に
普遍的に生じる自発的細胞死と
考えられました。

次に、免疫細胞の関わるニッチ
形成・維持機構におけるガン幹
細胞由来ALPsの役割を明らかに
するため、ガン幹細胞および非
ガン幹細胞より産生されるALPs
と骨髄由来Ｍφの長期培養を行
った所、ALPsはグリオーマの腫
瘍随伴Mφ（tumor-associated
Mφ; TAM）マーカーCD204とCD1
1cを発現するＭφに優先的に貪
食され、特にガン幹細胞由来の
ALPs を添加した場合に誘導さ
れるTAM の生存数が有意に増加
することが明らかとなりました。
すなわち、ガン幹細胞はオート
スキジス様細胞死を介してTAM
の発生を促し、ガン幹細胞集団
としての自らの生存を図るもの
と考えられました。さらにALPs
に誘導されたTAM の特性を解析
するため,既知のM1/M2-Mφマー
カー遺伝子の発現を検証したと
ころ、ALPs添加時にM1マーカー
のひとつであるIl12b 遺伝子の
発現上昇が判明しました。Il12
b 遺伝子はＴ細胞の活性化に関
わるサイトカインIL12および I
L23 の共通サブユニットをコー
ドする遺伝子であることから、
ALPs 誘導性のTAMはマーカー上、
抗腫瘍性であると考えられまし
た。しかし膠芽腫の再発症例に
おいてはIl12の発現と患者さん
の予後が有意に相関し、IL12蛋
白質の添加が膠芽腫患者由来ガ
ン幹細胞の自己複製・増殖能を
有意に促すことも明らかとなり、
ALPs誘導 M1-TAM は膠芽腫の再
発において促進性の作用を持つ
と推察されました。

最後に、膠芽腫再発患者をM1-M
φを高く含む群・M2-Mφを高く
含む群・両タイプの Mφを含ま
ない群に分類し、予後との相関
を検証したところ、従来抗腫瘍
性と考えられていた M1-Ｍφを
高く含む患者群が最も予後の悪
いことが判明しました。M1/M2
などの既存の生物学的概念の多
くは外科的に摘出された初発例
から得られた知見に基づくもの
が多く、ガン幹細胞の関与する
再発時の事象に対しては既存の
概念にとらわれない、より慎重
な解釈が必要であると考えられ
ました。

今回の研究により、膠芽腫にお
ける自発的ネクローシスの存在
が見出され、それらがオートス
キジス様の細胞死であることが
世界で初めて明らかになりまし
た。さらに、それらの細胞死産
物は単なる残骸ではなく、ガン
幹細胞の死産物が、TAM の発生
を促すことでガン再発に寄与す
る機能的な役割を有していまし
た。今後このプログラムガン幹
細胞死を標的とする、根治療法
開発への応用が期待されます。
また、ガン幹細胞中にニッチ形
成に寄与する亜集団と再発に寄
与する亜集団の棲み分けが存在
することも示唆されました。ニ
ッチ形成に寄与する亜集団は、
今後ガン幹細胞ニッチの包括的
な理解に役立つ新たな手掛かり
として、ガン根治療法の開発に
向けた研究を飛躍的に促すこと
が期待されます。

　秘薬を飛躍的にグレードアッ
プする。　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 肝性脳症の特徴や,治療早期発見のﾎﾟｲﾝﾄを解説

　肝硬変などで肝機能が低下す
ることによって、動作能力や注
意力の低下といった精神神経症
状が表れる肝性脳症という病気
があります。認知症やうつ病に
似た症状もあるため、気付かず
に見逃されるケースもあります。
肝性脳症の特徴や治療、早期発
見のポイントなどを横浜市立大
学付属病院（横浜市金沢区）消
化器内科の中島淳主任教授（肝
胆膵＝すい＝消化器病学）に聞
きました。 肝臓は,栄養素の分
解・貯蔵、蛋白質の生成、有毒
物質（アンモニアなど）の解毒
などの役割を果たしています。
肝硬変、すなわちウイルス、ア
ルコール、脂肪肝などにより肝
臓が硬くなりますと、肝臓の解
毒作用が十分に働かず、血液中
に残るアンモニアが増えて脳に
到達し、さまざまな神経症状を
引き起こします。これが肝性脳
症です。初期の肝硬変は自覚症
状が乏しいため、「肝硬変に気
付かないまま、肝性脳症を発症
する人も少なくありません」と
中島主任教授は言っています。

　肝性脳症は、意識障害の程度
に応じて５段階に分類されてい
ます。「軽度では昼夜リズムが
逆転したり、身なりに無関心に
なったりする。重症になると昏
睡（こんすい）に陥り、命に危
険が及ぶため、早期発見が重要
になります」と説明しています。

　近年注目されているのが、一
見正常に見えるのに肝性脳症の
テストなどで異常が発見される
「ミニマル肝性脳症」です。「
自覚症状はないものの、仕事で
のミスや交通事故のリスクが高
まるため、日常生活に支障を来
します。肝性脳症に移行する可
能性も高いのです」と指摘して
います。肝臓は、栄養素の分解・
貯蔵、蛋白質の生成、有毒物質
（アンモニアなど）の解毒など
の役割を果たしています。肝硬
変、すなわちウイルス、アルコ
ール、脂肪肝などにより肝臓が
硬くなると、肝臓の解毒作用が
十分に働かず、血液中に残るア
ンモニアが増えて脳に到達し、
さまざまな神経症状を引き起こ
します。これが肝性脳症です。
初期の肝硬変は自覚症状が乏し
いため、「肝硬変に気付かない
まま、肝性脳症を発症する人も
少なくありません」と中島主任
教授は、言っています。

　痔核を自覚する。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　東京医科歯科大学が５月13日、
悪性脳腫瘍に生じる新しいプロ
グラム細胞死を同定し、ガン幹
細胞の死産物が腫瘍促進性のマ
クロファージを誘導するという
新たなガン再発の仕組みを発見
したと発表したのは素晴らしい
業績です。　腫瘍促進性（腫瘍
関連性）マクロファージはガン
細胞あるいは、ガン組織が誘導
することは、知識として知って
いましたが、ガン幹細胞の死産
物が誘導しているとは、思いも
よらないことでした。膠芽腫再
発患者をM1-Mφを高く含む群・
M2-Mφを高く含む群・両タイプ
の Mφを含まない群に分類し、
予後との相関を検証したところ、
従来抗腫瘍性と考えられていた
M1-Ｍφを高く含む患者群が最
も予後の悪いことが判明したと
いうことも本当に意外でした。
腫瘍関連性マクロファージを除
くには、嫌酒薬ジスルフィラム
の投与が有効であることが知ら
れています。ジスルフィラムの
投与によってニッチがどのよう
に変化するのか非常に興味深い
所です。
　肝硬変などで肝機能が低下す
ることによって、動作能力や注
意力の低下といった精神神経症
状が表れる肝性脳症という病気
があることは、一般には良く知
られていません。しかし肝硬変
の人には、肝性脳症がつきもの
なので、そのコントロールには
熟知する必要があります。分枝
鎖アミノ酸の投与が、一般的な
治療であると思われますが突然
温厚だった性格が、冷酷な性格
に変わるということも知ってい
なければなりません。また発汗
により、血液が濃縮されるため、
夏場の発症が多いことも念頭に
おいて治療する必要があります。
一見正常に見えるのに肝性脳症
のテストなどで異常が発見され
る「ミニマル肝性脳症」にも注
意が必要です。

　精神の清浄化は、正常な日常
を送るのに必要不可欠です。笑

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★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)進行が緩やかな前立腺ガンは監視療法が選択肢
2)FDAが,肺癌のﾆﾎﾞﾙﾏﾌﾞとｲﾋﾟﾘﾑﾊﾞﾌﾞ併用療法承認

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

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1】 進行が緩やかな前立腺ガンは監視療法が選択肢

　前立腺ガンは、多くの場合、
進行が遅いとされています。こ
のため、体への負担が大きい手
術や放射線などによる治療をな
るべく回避し、定期的に検査を
しながら経過を見守る治療が行
われています。前立腺は、男性
にしかない臓器で、精液の一部
を作っています。年間約９万人
が診断され、患者さんは今後も
増えると予想されています。
ガンを早期に見つけるのに役
立つのが検査です。代表的なの
が、採血で行うPSA 検査です。
ガンができると、前立腺で作ら
れるPSA という蛋白質が血液中
に漏れるとされています。その
量を測り、ガンの疑いがあるか
どうかを調べます。基準値上限
（４ナノ・グラム／ミリ・リッ
トル）を上回ると、前立腺ガン
を疑います。日本泌尿器科学会
理事長の大家基嗣さん（慶応大
泌尿器科教授）は「前立腺ガン
の患者は50歳以上の人が多い。
このくらいの年齢になったらPS
A 検査を受けてほしい」と話し
ています。
　確定診断をするには、「前立
腺生検」という検査が必要です。
超音波画像を見ながら10～12か
所、細い針を刺して組織を採取
します。ガンが見つかったら、
進行しやすいタイプかどうかな
ども調べ、治療方針を決めます。
進行が緩やかである可能性が
高い場合、積極的な治療は実施
しません。定期的にPSA 検査な
どをしながら、様子をみる「監
視療法」が選択肢となります。
10年ほど前に前立腺ガンと診
断された香川県の男性（72）は、
3か月ごとにPSA検査を受け、今
も様子をみています。「不安に
なることもありますが、特別な
治療はしていません。症状もな
く、病気のことを忘れるほどで、
気持ちは安定しています」と話
しています。
大家さんは「手術をすると一
時的に尿漏れが起きるなど、生
活の質が低下します。ガンの進
行具合をチェックしながら、治
療の開始を先延ばしできるメリ
ットは大きい」と説明していま
す。
　ただ、PSA 検査で異常値にな
っても、ガンが見つからなかっ
たり、治療の必要がないガンが
見つかったりします。ガン検診
のあり方を議論する厚生労働省
の検討会が今春まとめた「中間
整理」では、ガンはできていな
いのに、あるかもしれないと診
断される「偽陽性」などの不利
益が、死亡率を減少させるとい
う利益を上回る可能性が否定で
きないとしています。泌尿器科
医で黒沢病院（群馬県高崎市）
院長の伊藤一人さんは「過剰診
断につながることは事実だが、
治療が必要なガンが見つかるこ
とも多い。PSA の数値の上がり
方などを見極めることは、より
適切な診断や治療方針を決める
のに有用です」と指摘していま
す。
　新たな検査を実施する試みも
始まっています。一部の医療機
関では、磁気共鳴画像（MRI ）
を使い、生検を実施しています。
ガンの位置をより正確に把握す
ることができます。
また、PSA 検査の精度をより
高めた新技術も開発されていま
す。不必要な生検を今より減ら
せると期待でき、今後、実用化
されれば、医療現場で導入が進
むと予想されます。
　伊藤さんは「診断の精度が高
まることで、より良い治療を選
択することにもつながります」
と話しています。

　制度の精度を見直す。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 FDAが,肺癌のﾆﾎﾞﾙﾏﾌﾞとｲﾋﾟﾘﾑﾊﾞﾌﾞ併用療法承認

　米食品医薬品局（FDA）は5月
15日、EGFR変異陰性ALK 融合遺
伝子陰性で、PD-L1発現が1％以
上の進行非小細胞肺癌（NSCLC）
の１次治療として、抗PD-1抗体
ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピ
リムマブの併用療法を承認した
と発表しました。

　FDA の承認は、無作為化フェ
ーズ3 試験であるCheckMate-22
7 試験のパート1aの結果による
ものです。試験の結果は、昨年
の欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）
で発表されています。CheckMat
e-227パート1試験は、非扁平上
皮癌、扁平上皮癌の組織型を含
む未治療の進行NSCLC 患者さん
を対象にした非盲検フェーズ３
試験です。パート1a、パート1b
から構成されています。パート
1aにおいてはPD-L1陽性患者（1
％以上）1189人を、ニボルマブ
とイピリムマブの併用療法群、
ニボルマブ単剤療法群、化学療
法群に,1対1対1に割り付けて評
価しました。

　ニボルマブとイピリムマブの
併用療法群には、２週間おきに
ニボルマブ3mg/kg、６週間おき
にイピリムマブ1mg/kgが投与さ
れました。ニボルマブ単剤療法
群には、２週間おきにニボルマ
ブ240mg が投与されました。ニ
ボルマブと化学療法の併用療法
群には、化学療法に加えて３週
間おきにニボルマブ360mg が投
与されました。化学療法は、非
扁平上皮癌の場合はシスプラチ
ンもしくはカルボプラチンとペ
メトレキセド、扁平上皮癌の場
合はシスプラチンもしくはカル
ボプラチンとゲムシタビンが投
与されました。

　試験の結果、PD-L1 陽性患者
（パート1a）におけるニボルマ
ブとイピリムマブの併用療法群
（396 人）のOS中央値は17.1カ
月、化学療法群（397 人）は14
.9カ月で、ハザード比0.79（95
％信頼区間：0.67-0.94）、p＝
0.0066で有意にニボルマブとイ
ピリムマブの併用療法群で延長
していました。

　盲検下独立中央判定によるPF
S 中央値は、ニボルマブとイピ
リムマブの併用療法群が5.1 カ
月、化学療法群は5.6 カ月で、
ハザード比0.82（95％信頼区間
：0.69-0.97）でした。 確定奏
効率は、ニボルマブとイピリム
マブの併用療法群が36％（95％
信頼区間：31-41 ）、化学療法
群は30％（95％信頼区間：26-3
5）です。奏効期間中央値は,ニ
ボルマブとイピリムマブの併用
療法群が23.2カ月、化学療法群
は6.2 カ月でした。

　そうこうしている内に治療が
奏功する。　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　前立腺ガンは、多くの場合、
進行が遅いとされています。こ
のため、体への負担が大きい手
術や放射線などによる治療をな
るべく回避し、定期的に検査を
しながら経過を見守る治療が行
われているということですが、
前立腺ガンの中にも進行の早い
タイプのものもあり、骨転移の
転移巣の症状（腰痛など）が、
診断のきっかけになることもあ
るということは、頭の隅に置い
ておかなければなりません。ま
たPSA の数値の上昇に対しては、
出来るだけ早くリアクションす
る必要があります。磁気共鳴画
像（MRI ）を使い、生検を実施
する試みやPSA 検査の精度をよ
り高めた新技術も開発されてい
るということで不必要な生検を
今より減らせる試みは、将来、
有望と言えるでしょう。
　米食品医薬品局（FDA）が5月
15日、EGFR変異陰性ALK 融合遺
伝子陰性で、PD-L1発現が1％以
上の進行非小細胞肺癌（NSCLC）
の１次治療として、抗PD-1抗体
ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピ
リムマブの併用療法を承認した
と発表したのは、喜ばしいこと
です。ただ、奏効率が36％しか
ないので、これを上げる努力や
工夫が必要です。奏効率を上げ
るには、早期発見と早期治療が
一番なので、マイクロRNA で、
早期発見し、治療としてはガン
細胞の嫌がるグルタミン酸由来
の窒素を核酸を作るのに使わせ
ない方法が有望だと思われます。
当然、ガン組織の周りのアルカ
リ化（サンゴ焼成カルシウムの
投与）や腫瘍関連マクロファー
ジを退治するための嫌酒薬の投
与（ジスルフィラム）などを併
用することが、望まれます。

　主要な腫瘍を治療する。笑

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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
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を禁じます。

診療マル秘裏話　 号外Vol.1822　令和2年6月7日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)2型糖尿病発症のﾘｽｸを高める遺伝子領域を同定
2)認知症の発症予防には、食事内容の評価が重要

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 2型糖尿病発症のﾘｽｸを高める遺伝子領域を同定

　東京大学医学部附属病院は５
月12日、東アジアなどの国々の
研究機関との研究を共催し（th
e Asian Genetic Epidemiology
Network（AGEN）consortium）、
40万人規模の東アジア人集団の
遺伝情報を用いたゲノムワイド
関連解析（GWAS）の大規模メタ
解析を行い、２型糖尿病発症の
リスクを高める遺伝子領域を新
たに61か所同定したと発表しま
した。これは、同大大学院医学
系研究科の門脇孝特任教授（研
究当時）、山内敏正教授、理化
学研究所 生命医科学研究セン
ターの堀越桃子チームリーダー
らの研究グループが、東アジア
などの研究機関と共同で行った
ものです。研究成果は、「Natu
re」のオンライン版に掲載され
ています。２型糖尿病は、慢性
的な高血糖により、さまざまな
疾患の危険性を高める重大な疾
患であり、日本国内で約1,000
万人、世界中で４億人以上が患
っていると推測されています。
２型糖尿病は民族集団により遺
伝要因や病態生理に異なる部分
がある可能性が示唆されており、
日本人集団を含む東アジア人集
団は、欧米人集団に比べ肥満が
なくても２型糖尿病を発症しや
すいなどの特徴が知られていま
す。

東京大学大学院医学系研究科や
理化学研究所生命医科学研究セ
ンターを含む日本の研究グルー
プはこれまで、日本人集団にお
ける２型糖尿病の遺伝的な要因
を明らかにするために、大規模
なゲノムワイド関連解析（GWAS）
を実施し２型糖尿病に関わる遺
伝子領域を数多く同定してきま
した。今回研究グループは、日
本におけるこれまでの取り組み
をさらに発展させ、東アジア地
域における国際的な研究を共同
で実施しました。東アジア人集
団の２型糖尿病の遺伝素因を解
明するために、東アジア人集団
における23の２型糖尿病のGWAS
の結果を統合し、メタ解析を行
いました（２型糖尿病7万7,418
例、対照群35万6,122 例。この
うち、日本人２型糖尿病3万6,6
14例、対照群15万5,150例 ）。
さらに、肥満度による補正を加
えた解析や、男性、女性のみを
対象とした層別解析も行いまし
た。

これらの解析により、183 の遺
伝子領域が２型糖尿病と関連し
ており、うち61領域はこれまで
に報告のない新規領域であるこ
とが分かりました。同一の遺伝
子領域に存在する複数の独立し
た関連シグナルを同定するため
に条件付き分析を実施した所、
さらに118 のシグナルを同定し、
シグナルの総数は301 にのぼり
ました。既報のANK1/NKX6-3 領
域では、今回３つの独立した関
連シグナルが見つかりました。
このうち、シグナル1（rs33981
001 ）は膵臓のランゲルハンス
島におけるNKX6-3の遺伝子発現
を調節するバリアントと隣接し
ていました。膵臓のランゲルハ
ンス島は血糖値を下げるホルモ
ンであるインスリンを分泌する
組織であり、NKX6-3はランゲル
ハンス島を構成する血糖調節に
関わるα細胞やβ細胞の発生に
関わる遺伝子です。rs33981001
の２型糖尿病発症のリスクを上
げるアリルはNKX6-3の遺伝子発
現低下と関連していました。一
方で、シグナル2（rs62508166）
は皮下脂肪組織や骨格筋におけ
るANK1の遺伝子発現を調節する
バリアントと隣接していました。
ANK1は骨格筋における糖の取り
込みに影響を与えることが知ら
れており、インスリン感受性に
関わることが示唆されています。
これらの結果から、同一の遺伝
子領域にある異なる２つのシグ
ナルが、異なる組織における異
なる遺伝子の発現を調節するこ
とで、２型糖尿病を発症する危
険性に影響を与えることが示唆
されました。

次に、各性別に特徴的な２型糖
尿病関連領域を探索するため、
男性のみ（２型糖尿病2万8,027
例、対照群8万9,312例）、女性
のみ（２型糖尿病2万7,370例、
対照群13万5,055 例）を対象と
した層別解析を実施しました。
その結果、各性別に特徴的な６
つの領域を新たに同定しました。
特に、これまでに心血管疾患や
血液中の低分子代謝物との関連
が男性に比べて女性で強いこと
が報告されていたCPS1領域（rs
1047891 ）は、同研究において
女性を対象とする肥満度による
補正を含めた層別解析により、
２型糖尿病と有意な関連を示し
ました。今回同定された２型糖
尿病関連領域のうち、２型糖尿
病発症リスクに与える効果が男
女間で最も大きく異なる領域は
ALDH2領域（rs12231737 ）でし
た。ALDH2 領域は男性では２型
糖尿病発症リスクと強い関連を
示しましたが、女性では全く関
連がありませんでした。ALDH2
領域は東アジア人集団における
適応進化の対象であることが報
告されています。また、ALDH2
はアルコール代謝に関連する酵
素の遺伝子であり、二日酔いの
原因物質とされるアセトアルデ
ヒドを酢酸に変換する経路に寄
与することが知られています。
２型糖尿病発症のリスクを上げ
るアリルはアルコールへの耐性
（強さ）、肥満度・血圧・血中
中性脂肪の上昇と関連する一方
で、LDL コレステロール（悪玉
コレステロール）や心血管疾患
の危険性の低下と関連していま
した。

別の２型糖尿病関連領域には、
膵臓のβ細胞で機能する一群の
マイクロRNA をコードする領域
が含まれていました。これらの
マイクロRNA は膵臓のβ細胞に
特異的に発現しており、その標
的遺伝子はβ細胞のアポトーシ
スを促進することが知られてい
ます。また、インスリン分泌や
膵β細胞の増殖を制御するMIR1
7HGというマイクロRNAをコード
する遺伝子領域も２型糖尿病関
連領域に含まれていました。さ
らに、MIR17HG の標的遺伝子で
あり、肝臓における糖分（グル
コース）の生成に関わるTRAF3
遺伝子近傍にも２型糖尿病関連
領域が存在しました。これらの
知見から、マイクロRNAが2型糖
尿病の発症リスクに影響を与え
ることが示唆されました。

今回の研究で得られた結果は、
東アジア人集団における２型糖
尿病の遺伝要因の理解を深める
とともに、将来的には２型糖尿
病の病態解明や治療薬開発に応
用されることが期待されます。

当分は、糖分を摂らない。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 認知症の発症予防には、食事内容の評価が重要

　食事摂取と認知症との関連性
についてはさまざまな研究が行
われており、摂取量に関する検
討もその１つです。フランス・
University of BordeauxのCéci
lia Samieri 氏らは、食材の食
べ合わせと認知症の関連につい
て大規模コホートで症例対照研
究を実施しました。食べ合わせ
によっては認知症の発症リスク
が高まるとの研究結果を、Neur
ology （2020年４月22日オンラ
イン版）に報告しました。認知
症予防に有効な食事内容につい
ては、さまざまな研究が行われ
ています。例えば、健康的な食
事として知られる地中海食や、
高血圧の予防と管理が目的のDA
SH食と認知症予後のリスク低下
との関連が報告されています。

　Samieri 氏らは今回、フラン
スボルドー地方の３都市在住で
65歳以上の高齢者9,294 人（ブ
ルゴーニュ市2,104 人、ディジ
ョン市4,931人、モンペリエ市2
,259人）が対象の前向きコホー
ト研究3C studyのデータを用い、
症例対照研究を実施しました。
12年間の追跡期間中に認知症を
発症した症例群（209 人、平均
年齢78歳）と、年齢、性、教育
レベルをマッチさせた認知症を
発症していない対照群（418人）
を抽出し、食事内容と認知症発
症との関連を解析しました。

　なお食事内容は、3C study登
録後、食物摂取頻度調査票（FF
Q ）と栄養士による対面調査を
行い、1日3食および間食時に摂
取する食事の量、食品・飲料・
アルコール飲料などの摂取頻度
を評価しました。主菜と副菜な
どの食べ合わせをネットワーク
化し、認知症発症との関連を両
群で比較しました。解析の結果、
摂取カロリーに両群で有意差は
ない（症例群1,550kcal vs. 1,
540kcal ）ものの、食事内容は
大きく異なっていました。

　症例群の食品ネットワークは
ハム、ソーセージ、テリーヌな
どの食肉加工品を中心に、ジャ
ガイモ・澱粉質の食品、アルコ
ール飲料、菓子類などで形成さ
れていました。一方、対照群で
は野菜、果物、魚介類など多様
でより健康的な食品ネットワー
クが見られました。

　Samieri 氏らは、認知症の発
症予防には食事内容を評価する
ことも重要だとしています。

　食事内容の中で栄養のあるも
のが無いよう。　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　東京大学医学部附属病院が５
月12日、東アジアなどの国々の
研究機関との研究を共催し（th
e Asian Genetic Epidemiology
Network（AGEN）consortium）、
40万人規模の東アジア人集団の
遺伝情報を用いたゲノムワイド
関連解析（GWAS）の大規模メタ
解析を行い、２型糖尿病発症の
リスクを高める遺伝子領域を新
たに61か所同定したと発表した
のは素晴らしい業績です。東洋
人は、西洋人に較べてｲﾝｼｭﾘﾝの
分泌能が低いことが知られてい
ます。２型糖尿病は民族集団に
より遺伝要因や病態生理に異な
る部分がある可能性が示唆され
ており、日本人集団を含む東ア
ジア人集団は、欧米人集団に比
べ肥満がなくても２型糖尿病を
発症しやすいなどの特徴が知ら
れているとのことですが、欧米
人は、ｲﾝｼｭﾘﾝ分泌能が高いから
肥満となると考える方が自然だ
と思います。
　食事摂取と認知症との関連性
についてはさまざまな研究が行
われており、摂取量に関する検
討もその１つです。フランス・
University of BordeauxのCéci
lia Samieri 氏らは、食材の食
べ合わせと認知症の関連につい
て大規模コホートで症例対照研
究を実施し、食べ合わせによっ
ては認知症の発症リスクが高ま
るとの研究結果を、Neurology
（2020年４月22日オンライン版）
に報告していることも評価でき
ると考えています。認知症の症
例群の食品ネットワークはハム、
ソーセージ、テリーヌなどの食
肉加工品を中心に、ジャガイモ・
澱粉質の食品、アルコール飲料、
菓子類などで形成されていたと
いうことですが、この食事は、
一般的な西洋風の食事と言えま
しょう。一方、対照群では野菜、
果物、魚介類など多様でより健
康的な食品ネットワークが見ら
れたのは、和食や地中海式食事
に近い食事と言えるでしょう。

　忠臣を中心に据えた家臣団が
殿様に仕える。　　　　　　笑

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「まぐまぐ」www.mag2.com/m/0000121810.html
（イジニイワト）

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藤田　亨
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