診療マル秘裏話　 号外Vol.1778　令和2年4月17日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)セレンが効率よく生体内に取り込まれる仕組み
2)ﾌﾟﾛｻﾎﾟｼﾝ遺伝子がﾊﾟｰｷﾝｿﾝ 病の発症に関与する

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 セレンが効率よく生体内に取り込まれる仕組み

　千葉大学は３月19日、体の中
では非常に微量にしか存在しな
いものの、健康の維持には必須
であるセレン（Se）という元素
が、腸内細菌叢による代謝が協
調的に作用することにより、効
率よく生体内に取り込まれる仕
組みを解明したと発表しました。
これは、同大大学院薬学研究院
予防薬学研究室の小椋康光教授
と同医学薬学府博士課程３年の
高橋一聡大学院生らの研究グル
ープによるものです。研究成果
は、食品化学分野の専門誌「Fo
od Chemistry」に掲載されてい
ます。セレンは、ヒトの生体維
持にとって必須のミネラルです
が、例えば体重60kgの場合、体
内にわずか10mg程度しか存在し
ていません。しかし、セレンが
欠乏すると、髪の毛や爪が脱落
したり、重度の場合は死亡する
こともあります。

ヒトは、セレンを肉、魚および
野菜などから摂取しており、成
人男性の１日あたりの推奨摂取
量は30μg（マイクログラム、1
0-６グラム）とされています。
食べ物に含まれるセレンの分子
形態は多様で、糖やアミノ酸の
形をしていたり、塩の形をして
いたりします。このように、さ
まざまなセレン化合物は、それ
ぞれの化学構造によって体内へ
の吸収のされやすさなど、栄養
学的な価値が異なるものと考え
られていました。その一方で、
肉、魚あるいは野菜の嗜好（好
き嫌い）でセレンの欠乏を来す
という事例は報告されていませ
んでした。セレンは、体の中の
存在量、１日あたりの必要量、
食事中の含量などにおいて存在
量が小さく、その詳細な消化・
吸収・代謝・排泄の仕組みの解
明に課題が残されていました。
研究グループは今回、セレンの
代謝に腸内細菌が関係している
という仮説のもと、ラットを用
いた実験を行いました。その結
果、宿主であるラットが摂取し
たさまざまな化学構造のセレン
化合物は、腸内細菌叢によって
特定の化学構造を持つセレン化
合物、セレノメチオニンへと代
謝されることが明らかになりま
した。これは、腸内細菌によっ
て、宿主がセレノメチオニンと
いう単一の栄養源として利用で
きるよう変換されることを意味
しており、食事の嗜好によって
摂取するセレン化合物に偏りが
あっても、腸内細菌叢が宿主の
セレン利用を補助する体内機構
があることが明らかになりまし
た。

さらに、セレンの代謝の機構を
詳細に調べたところ、セレン化
合物から代謝されたセレノメチ
オニンは、腸内細菌の菌体内で
貯蔵されているということも判
明しました。

これらの結果から、食品中から
微量にしか摂取できないセレン
化合物を腸内細菌叢がセレノメ
チオニンとして代謝し、さらに
貯蔵するという協調的な作用に
より、効果的なミネラル摂取の
サポートをしていることが明ら
かになりました。このようなミ
ネラル代謝における腸内細菌叢
の役割が解明されたのは、初め
てのことだそうです。

研究グループは、「今回のラッ
トを使った研究結果により、人
間にも腸内細胞叢によるセレン
代謝の仕組みがあることが示唆
される。長期に中心静脈栄養を
摂取している患者や、特殊な栄
養成分のミルクを飲んでいる乳
児は、セレンの欠乏症状がしば
しば見られます。重度のセレン
欠乏になると命に関わる症状が
現れるため、輸液や粉ミルクに
はセレンが添加されていますが、
消化管を経由しないセレンの摂
取や、腸内細菌叢が未熟な小児
では、腸内細菌によるセレン代
謝のサポートが期待できないた
め、今後はより慎重なセレンの
配合を考慮する必要があると言
える」と述べています。

　身長を慎重に測定する。笑

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2】 ﾌﾟﾛｻﾎﾟｼﾝ遺伝子がﾊﾟｰｷﾝｿﾝ 病の発症に関与する

　順天堂大学は３月23日、ライ
ソゾーム病の原因となるプロサ
ポシン遺伝子がパーキンソン病
の発症に関わっていることを発
見したと発表しました。この研
究は、同大大学院医学研究科神
経学の服部信孝教授、波田野琢
准教授、王子悠助教ら、および
川崎医科大学と長庚大学（台湾）
の国際共同研究グループによる
ものです。研究成果は、英科学
雑誌「Brain 」に掲載されてい
ます。パーキンソン病は、脳内
ドパミンの不足により手足のふ
るえや動作のしにくさなど特徴
的な運動障害の症状や、認知症
や便秘などさまざまな症状を起
こす神経難病であり、国内には
約15万人の患者さんがいらっし
ゃいます。最新の研究ではパー
キンソン病の発症に遺伝性代謝
性疾患であるライソゾーム病の
病態メカニズムが関与する可能
性が示唆されていますが、どの
ように関与するのか詳しいこと
は分かっていません。そこで今
回、研究グループは、ライソゾ
ーム病の原因の一つであるプロ
サポシン遺伝子の変異が、パー
キンソン病に関与するのかを明
らかにする目的で研究を行いま
した。サポシンＡ～Ｄはライソ
ゾームで脂質の分解・代謝を行
う種々の酵素を活性化する蛋白
質であり、細胞内消化器官のラ
イソゾーム内でプロサポシンが
サポシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄの４つ
に分解されます。サポシンＡ、
Ｂ、Ｃの領域の遺伝子変異がラ
イソゾーム病を起こすことは知
られていましたが、サポシンＤ
領域の遺伝子変異がどのような
病気を起こすのかはよく分かっ
ていませんでした。そこで、研
究グループは、国内の290 人の
家族性パーキンソン病患者さん
のDNA を対象にプロサポシンの
遺伝子変異を探索しました。そ
の結果、家族性パーキンソン病
の３家系からサポシンＤ領域の
異常を起こす遺伝子変異を発見
しました。患者さん由来のiPS
細胞を線維芽細胞や中脳のドパ
ミン神経細胞に分化させたとこ
ろ、ライソゾームの重要な機能
であるオートファジーに異常が
あることが判明しました。さら
に、パーキンソン病に特徴的な
脳の病理所見として知られる、
レヴィ小体に含まれるα‐シヌ
クレインの凝集傾向を認めまし
た。これは、今回発見したサポ
シンＤの遺伝子変異が原因とな
り、プロサポシンがライソゾー
ムにうまく運ばれず小胞体に停
滞することで、ライソゾームの
機能不良が起こってα‐シヌク
レインが蓄積・凝集したと考え
られるということです。

次に、孤発性パーキンソン病に
もサポシンＤの遺伝子変異が関
連する可能性を探索するため、
日本と台湾の計1,105 人の孤発
性パーキンソン病患者さんのDN
A を解析しました。その結果、
プロサポシン遺伝子で、サポシ
ンＤのエクソンの近くにあるイ
ントロンにおいて、２か所の遺
伝子多型の頻度が多いことが分
かりました。更に、サポシンＤ
領域の遺伝子変異を持つマウス
を調べた所、パーキンソン病に
よく似た運動障害の症状を示し、
脳の黒質の神経細胞が減少して
いました。これは、パーキンソ
ン病の状態をモデル動物（マウ
ス）で再現できたことを意味す
るということです。これらの結
果から、サポシンＤの遺伝子変
異や遺伝子多型がパーキンソン
病に関係することが判明しまし
た。

今回の研究により、オートファ
ジーなど多くの重要な機能を持
つライソゾームに関連するサポ
シンの異常が、根本的な治療法
がなく原因についても不明な点
が多いパーキンソン病に関与す
ることが明らかになりました。
研究グループは、「今後、サポ
シンの機能を正常化する薬剤を
開発することで、パーキンソン
病の根治治療に近づく可能性が
ある」と、述べています。

　状態を際限なく再現した。笑

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編集後記

　千葉大学が３月19日、体の中
では非常に微量にしか存在しな
いものの、健康の維持には必須
であるセレン（Se）という元素
が、腸内細菌叢による代謝が協
調的に作用することにより、効
率よく生体内に取り込まれる仕
組みを解明したと発表したのは、
素晴らしい業績です。セレンだ
けでなく、微量元素と言われて
いるものは、どれ一つとっても
不足に陥ると体調不良を起こす
ことが知られています。微量元
素を満遍なく摂取できる超ミネ
ラル水というものも販売されて
います。
　順天堂大学が３月23日、ライ
ソゾーム病の原因となるプロサ
ポシン遺伝子がパーキンソン病
の発症に関わっていることを発
見したと発表したのは、素晴ら
しい業績です。研究グループは、
「今後、サポシンの機能を正常
化する薬剤を開発することで、
パーキンソン病の根治治療に近
づく可能性がある」と研究グル
ープが述べているように、パー
キンソン病の治療が進むことを
期待したいと思います。同時に
活性水素の吸引によって、ミト
コンドリアの機能を改善する方
法もある事を明記しておきます。

　隊長が、体調不良を起こして、
退庁した。　　　　　　　　笑

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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
運営サイト　www.eitokukaisalanuma.or.jp/ ご意見・ご感想・励ましのお便りお待ちしております。
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を禁じます。

診療マル秘裏話　 Vol.799　平成31年4月3日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)三大認知症をまとめて判定できる新たな検査法
2)不妊治療の精子判別補助AI（人工知能）の開発

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　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 三大認知症をまとめて判定できる新たな検査法

　国立長寿医療研究センターメ
ディカルゲノムセンターを中心
とした研究チームは、血中のマ
イクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を
測定することで、アルツハイマ
ー病などの三大認知症をまとめ
て判定できる新たな検査法を確
立しました。さらにその成果を
活用し、将来の進行の可能性に
関して予測できるモデルも構築
しました。患者さんへ早期介入
できるようになり、適切な治療
方針の選定・実施が可能となり
ます。

　日本医療研究開発機構（ＡＭ
ＥＤ）の支援の下、国立ガン研
究センター、東レと共同研究を
行いました。詳細は、英電子科
学誌「コミュニケーションズ・
バイオロジー」に掲載されてい
ます。

　高齢者人口の増加にともない、
認知症の患者数は右肩上がりで
推移しています。根治療法がま
だ見つからない中、認知症を早
期にかつ正確に診断し病態に適
した対応をとることが欠かせま
せん。アルツハイマー病の場合、
脳脊髄中の蛋白質を検査する方
法があるものの、他の認知症に
ついては測定できません。患者
さんの身体に対する負担の大き
さも課題となっています。

　そこで研究チームは血液中の
ｍｉＲＮＡに着目しました。蓄
積している5000例近くの発現デ
ータを解析し、アルツハイマー
病、血管性認知症、レビー小体
型認知症の三大認知症をまとめ
て判別できる新手法を確立しま
した。１度の採血ですむことか
ら、患者さんの負担も少くなっ
ています。画像診断装置も不要
なことから、医療現場に導入し
やすいうえ、定量的に判断する
こともできます。

　併せて、機械学習の手法で収
集したデータを解析し、認知症
の進行予測モデルも構築しまし
た。正常な老化と認知症の境界
である軽度認知機能障害（ＭＣ
Ｉ）の患者さんで検証したとこ
ろ、高い精度で半年後に認知症
になるかどうかが的中しました。
認知症となるリスクを明確化す
ることで、治療最適化にも結び
付けられます。

　今後、複数拠点で検証を進め、
認知症の体外診断薬として実用
化に漕ぎ着けたい考えです。

　懸賞金の支出を検証する。笑

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2】 不妊治療の精子判別補助AI（人工知能）の開発

　オリンパスは3月8日、高度な
生殖技術を用いた不妊治療で、
精子を極細のガラス針で卵子に
挿入し受精させる「顕微授精」
に関する共同研究を東京慈恵会
医科大学と始めると発表しまし
た。生殖補助医療胚培養士が行
う良質な精子の選定作業を手助
けする精子判別補助AI（人工知
能）の開発に取り組みます。顕
微授精作業の負荷軽減と均質化
につなげる事を目指しています。

　1000件の症例から最大１万件
のデータを作成して、精子の頭
部形態や運動性を総合的に評価
しました。精子を判別する基準
をAIに学習させ、2020年12月ま
でに精子判別補助AIを開発しま
す。それを搭載した顕微鏡の確
立にめどをつける狙いです。

　晩婚化を背景に不妊に悩む人
は増え、体外受精をはじめとす
る生殖補助医療へのニーズは年
々高まっています。精子１個を
卵子に注入する顕微授精では、
良質な精子を採用することが受
精率を高めるための重要なポイ
ントとなります。

　しかし判別における明確な基
準はなく、作業を実施する胚培
養士の知識と経験に依存してい
るのが現状ということです。卵
子へのストレスを最小限に抑え
るためには、多くの精子から最
適と思われる１個を迅速に判別
して作業する必要があり、各医
療機関における、胚培養士間の
作業の均質化は大きな課題とな
っています。

　依存症の治療に異存はない。
笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　国立長寿医療研究センターメ
ディカルゲノムセンターを中心
とした研究チームは、血中のマ
イクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を
測定することで、アルツハイマ
ー病などの三大認知症をまとめ
て判定できる新たな検査法を確
立したのは、偉大な業績です。
さらにその成果を活用し、将来
の進行の可能性に関して予測で
きるモデルも構築したという事
で、画期的な検査法の確立と言
えましょう。　患者さんへ早期
介入できるようになり、適切な
治療方針の選定・実施が可能と
なったことは、喜ばしい事です。
認知症自体を完治させる治療法
は、ありません。進行を遅らせ
る薬剤を使いながら、運動療法
アロマテラピー、回想法などを
行い介入するというやり方が良
いと考えています。　最近では、
ガンの診断にも、血中のマイク
ロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）用いら
れており、将来、難病の診断に
も使われるといわれています。
　オリンパスが3月8日、高度な
生殖技術を用いた不妊治療で、
精子を極細のガラス針で卵子に
挿入し受精させる「顕微授精」
に関する共同研究を東京慈恵会
医科大学と始めると発表したの
は、素晴らしい企画です。精子
の選定がうまくゆき、人工授精
の精度が上がれば、不妊治療も
成功する可能性が高くなります。
顕微授精作業の負荷軽減と均質
化につながるなら、なお宜しい
ということだと思います。晩婚
化を背景に不妊に悩む人は増え、
体外受精をはじめとする生殖補
助医療へのニーズは年々高まっ
ています。　精子１個を卵子に
注入する顕微授精では、良質な
精子を採用することが受精率を
高めるための重要なポイントで
すから、まさにそのポイントを
踏まえた手法を採用するという
事になる訳です。しかし判別に
おける明確な基準はなく、作業
を実施する、胚培養士の知識と
経験に依存しているのが現状な
ので、卵子へのストレスを最小
限に抑えるためには多くの精子
から最適と思われる１個を迅速
に判別して作業する必要があり、
各医療機関における、胚培養士
間の作業の均質化は大きな課題
と言えましょう。

　帰順についての基準はない。
笑

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診療マル秘裏話　 号外Vol.1777　令和2年4月16日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)PTSD患者における記憶ﾊﾞｲｱｽに,BDNF遺伝子関与
2)自分が運動している本人という感覚を、定量化

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り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
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不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 PTSD患者における記憶ﾊﾞｲｱｽに,BDNF遺伝子関与

　国立精神・神経医療研究セン
ター（NCNP）は３月19日、心的
外傷後ストレス障害（PTSD）患
者さんにおける記憶バイアスに
BDNF遺伝子が関与することを明
らかにしたと発表しました。こ
の研究は、同センター精神保健
研究所の金吉晴所長、行動医学
研究部の堀弘明室長らの研究グ
ループが、同センター神経研究
所疾病研究第三部、名古屋市立
大学大学院医学研究科精神医学
教室、若松町こころとひふのク
リニック、金沢大学国際基幹教
育院臨床認知科学研究室と共同
で行ったものです。研究成果は、
「Scientific Reports」にオン
ライン掲載されています。TSD
はトラウマ体験を契機として発
症する疾患ですが、一方で、そ
のような体験をした人全員がPT
SDを発症するわけではないこと
も分かっています。例えば、日
本の複数の地域において一般人
口を対象とした調査では、およ
そ60％の者が、トラウマ体験を
経験していたのに対し、そのな
かでPTSDを発症した者は1.6%で
あったと報告されています。し
たがって発症には、各個人のPT
SDへのなりやすさが関係し、こ
のなりやすさには遺伝要因が関
与していると考えられています。
PTSDの推定遺伝率（疾患の原因
のうち遺伝によって説明される
割合）は30～45％程度であるこ
とが示されており、これはうつ
病や不安障害と同様の割合です。
しかし、どの遺伝子がPTSDの発
症リスクを高めるかについては
十分にわかっていません。BDNF
遺伝子のVal66Met多型の関与を
示唆する研究報告が複数存在す
るものの、この遺伝子（多型）
がPTSDの記憶症状にどのような
影響を与えているのかは明らか
になっていません。

これまでに研究グループは、PT
SDの女性患者さんでは健常対照
女性と比較して、単語記憶課題
によって測定したネガティブな
記憶バイアスが有意に強いこと、
また、この傾向は記憶力の低い
患者さんにおいてより顕著であ
ることを見出しました。この結
果から、単語記憶課題によって
測定したネガティブ記憶バイア
スは、PTSDの記憶障害を客観的・
定量的に捉える上で有用な指標
となる可能性が示唆されました。
そこで今回の研究では、PTSD患
者さんにおいて、BDNF遺伝子の
Val66Met多型が、このネガティ
ブ記憶バイアスにどのように関
連するのかを調べました。研究
は、NCNPが主幹研究機関となり、
共同研究機関とともに実施して
いるゲノム・バイオマーカー・
心理臨床指標を包含したPTSD研
究プロジェクトにおいて収集中
のデータおよびサンプルの一部
を用いて実施されました。今回
の研究対象は、50名のPTSD女性
患者さんおよび70名の健常対照
女性です。記憶バイアスは単語
記憶課題によって測定され、BD
NF遺伝子Val66Met多型はPCR に
より解析されました。

解析の結果、PTSD患者群では、
BDNF遺伝子Val66Met多型のMet
対立遺伝子を多く有するほどネ
ガティブ記憶バイアスが有意に
強くなることが示されました。
他方、健常対照群では遺伝子多
型と記憶バイアスの間に有意な
関連はみられませんでした。さ
らに、ペアごとの比較により、
PTSD患者の中でMet 対立遺伝子
を有する群（Val/Met群およびM
et/Met群）のみが健常対照群に
比べてネガティブ記憶バイアス
が有意に強いことが見出されま
した。

今回の研究により、PTSDの中核
症状である記憶の障害に関与す
る遺伝子が見出されました。研
究グループは、「BDNF遺伝子の
Val66Met多型がPTSDの記憶バイ
アスに影響することを示した本
研究結果は、PTSDの病因解明や
早期発見・治療法開発に寄与す
る可能性が考えられ、今後、よ
り大きなサンプルでの検討や男
性例での検討が進むことが期待
される」と、述べています。

　効能が有意に強いことで優位
に立つ。　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 自分が運動している本人という感覚を、定量化

　東京大学は３月19日、機能的
磁気共鳴画像法（functional m
agnetic resonance imaging、
以下fMRI）を用いた実験におい
て、「自分が運動を行っている
本人である」という感覚を定量
化することに成功したと発表し
ました。これは、同大大学院人
文社会系研究科の大畑龍研究員、
ATR 認知機構研究所の浅井智久
研究員、東京大学大学院人文社
会系研究科の今水寛教授（東京
大学大学院工学系研究科人工物
工学研究センター/ATR認知機構
研究所）らの研究によるもので
す。研究成果は、「Cerebral C
ortex 」オンライン版に掲載さ
れています。
私たちが体を動かす時、「まさ
に自分が運動している」「運動
を引き起こしている主体は自分」
という運動主体感を得ることが
できます。この感覚は、普段は
とりたてて意識しないものです
が、統合失調症などの精神疾患
により運動主体感が失われると、
自分で運動しているにもかかわ
らず、誰か他の人に操られてい
るような体験をする場合があり
ます。また、運動主体感は、脳
卒中や脳変性疾患による運動ま
ひ、あるいは加齢に伴う身体機
能の低下などにより、感じにく
くなってしまう場合があります。
懸命なリハビリにより、身体機
能はある程度回復したとしても、
自分が運動したという意識的な
部分までは回復に至る保証はあ
りません。

また、自動車やスマートフォン
などの操作において、ユーザー
が「まさに自分が操作している」
と感じることは、自然で使いや
すい機器であるために欠かせま
せん。スマート社会の進行によ
り、自動運転など身の回りのさ
まざまな機器が自動化され、そ
の主体が機器に委ねられること
が多くなっています。しかし、
依然として、危険回避などの重
要な操作において、人間が主体
的に行う場面が多く残されてい
ます。自動化しつつも、いかに
ユーザーに運動主体感を感じさ
せるかという点は、機器の自動
化が進む昨今、注目されている
重要な観点です。

運動主体感に関わる脳の領域を
調べた研究はこれまでも行われ
てきましたが、その多くは、「
ボタンを押すような一瞬の運動」
において調べられてきました。
これらは、人が運動主体感を感
じられるようになるまでの過程
を分析するには運動時間が短く、
その脳内の過程は明らかではあ
りませんでした。特に、運動主
体感に重要とされる、運動をコ
ントロールする働きと、自分が
主体であるという感覚を感じと
る働きが脳内でどのように役割
分担されているかは未解明のま
までした。研究グループは、18
人の実験参加者（20～42歳：平
均年齢25.9歳、男性12人、女性
６人）に、fMRI装置の中でジョ
イスティックを操作する運動を
課しました。ジョイスティック
を操作して画面上のカーソルを
動かし、10秒かけて５山の波線
をなるべく正確になぞることを
参加者に求めました。このカー
ソルの動きは、課題実施中のジ
ョイスティックの動きと、事前
に記録された他人のジョイステ
ィックの動きが、ある一定の割
合で混ぜ合わされていました。
このカーソルを操作すると、参
加者は最初、自分の動きかどう
かわからない状態から運動をス
タートすることになりますが、
運動を進めていくに従い、どの
程度自分の動きであるかが明確
になってくるように設計されま
した。各課題実施の直後に、カ
ーソルの動きがどの程度自分の
動きらしいと感じたかを９段階
で参加者に回答してもらいまし
た。評価は1＝完全に他者←→9
＝完全に自分、です。

この課題を行っている時にfMRI
装置で計測した脳活動データを、
脳情報の解読技術で解析し、参
加者の９段階の回答を予測しま
した。その結果、運動野や頭頂
葉、島皮質、高次視覚領域（中
側頭回など）の活動から参加者
の回答を予測することができま
した。次に、ジョイスティック
の動きのデータから、「参加者
が予測したカーソルの位置」と
「実際に画面上に表示されたカ
ーソルの位置」のずれの大きさ
を調べました。すると、このず
れが参加者の回答を説明する重
要な指標であることが分かりま
した。このずれの大きさも脳情
報の解読技術を使って脳活動か
ら予測し、回答の予測精度と比
較しました。その結果、左右の
運動野や、左の頭頂葉は、ずれ
の大きさに対する予測精度が高
いことが分かりました。一方、
右の縁上回（頭頂葉の一部）は、
回答に対する予測精度の方が高
いという結果でした。

今回の研究で用いた手法は、普
段は漠然と感じている運動主体
感を、脳活動のモニタリングで
定量化することを可能にします。
これにより、運動機能と同時に
運動主体感も回復するような最
適なリハビリ手法の提案も期待
されます。さらに、今回の手法
を応用することで、自動走行時
のドライバーの運動主体感を定
量的に評価することができるよ
うになります。「どんな運転方
法であれば自動運転でも運動主
体感を感じ続けられるのかを探
ることで、十分な運動主体感を
感じながら運転できる楽しく安
全な自動運転技術の開発につな
げられると考えている」と研究
グループは述べています。

ｆMRIについて解説している

動画です。

 

 
　昨日の運動機能を見せて欲し
い。　　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　国立精神・神経医療研究セン
ター（NCNP）は３月19日、心的
外傷後ストレス障害（PTSD）患
者さんにおける記憶バイアスに
BDNF遺伝子が関与することを明
らかにしたと発表したの発表し
たのは、素晴らしい業績です。
今回の研究により、PTSDの中核
症状である記憶の障害に関与す
る遺伝子が見出されたのは喜ば
しいことです。研究グループが、
「BDNF遺伝子のVal66Met多型が
PTSDの記憶バイアスに影響する
ことを示した本研究結果は、PT
SDの病因解明や早期発見・治療
法開発に寄与する可能性が考え
られ、今後、より大きなサンプ
ルでの検討や男性例での検討が
進むことが期待される」と述べ
ているとおり、前途有望な研究
であると私は、考えます。
　東京大学が３月19日、機能的
磁気共鳴画像法（functional m
agnetic resonance imaging、
以下fMRI）を用いた実験におい
て、「自分が運動を行っている
本人である」という感覚を定量
化することに成功したと発表し
たのは、素晴らしい業績です。
今回の研究で用いた手法は、普
段は漠然と感じている運動主体
感を、脳活動のモニタリングで
定量化することを可能にします。
これにより、運動機能と同時に
運動主体感も回復するような最
適なリハビリ手法の提案も期待
されるということです。さらに、
今回の手法を応用することで、
自動走行時のドライバーの運動
主体感を定量的に評価すること
ができるようになるとのことな
ので、楽しく、安全な自動運転
技術の開発につなげられること
を期待したいと思います。

　氷菓を、美味しいと評価する。
笑

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

このメールマガジンは以下の配信システムを利用して
発行しています。
解除の手続きは下記ページよりお願い致します。
「まぐまぐ」www.mag2.com/m/0000121810.html
（イジニイワト）

発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
運営サイト　www.eitokukaisalanuma.or.jp/ ご意見・ご感想・励ましのお便りお待ちしております。
sara2162@atlas.plala.or.jp このマガジンの掲載記事を無断で転載・使用すること
を禁じます。

診療マル秘裏話　 号外Vol.1776　令和2年4月14日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)ｸﾞﾙﾀﾐﾝ由来窒素を利用するDNA 合成代謝系亢進
2)ﾌﾟﾘｵﾝ病の原因蛋白質構造変化抑制するRNA分子

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 ｸﾞﾙﾀﾐﾝ由来窒素を利用するDNA 合成代謝系亢進

　九州大学は３月18日、次世代
プロテオミクス技術である「iM
PAQTシステム」を駆使したガン
代謝解析から、悪性のガンでは
グルタミン由来の窒素をDNA の
合成に利用するための代謝系が
亢進していること（窒素シフト）
を明らかにしたと発表しました。
これは、同大生体防御医学研究
所の中山敬一主幹教授、医学系
学府博士課程４年の小玉学大学
院生と新潟大学大学院医歯学総
合研究科の松本雅記教授らの研
究グループによるものです。研
究成果は、英国科学雑誌「Natu
re Communications 」で公開さ
れています。炭素と窒素は、生
体の主要な構成要素です。細胞
は炭素源としてグルコースを、
窒素源としてグルタミンを必須
の栄養素として取り込んでいま
す。特にガン細胞では、炭素源
であるグルコースの嫌気性代謝
に対し強い依存性を示すことが
約100 年も前から知られており、
この現象は発見者の名前に因ん
で「ワールブルグ効果」（炭素
シフト）と呼ばれてきました。
一方で、ガン細胞は窒素源とし
てのグルタミンにも非常に強い
依存性を示しますが、ガン細胞
がグルタミンの窒素をどのよう
に代謝し利用しているのかは長
い間不明でした。

研究グループが独自で開発した
「iMPAQT (in vitro proteome-
assisted MRM for Protein Abs
olute QuanTification )システ
ム」は、ヒト細胞に発現する約
1万8,000種類の蛋白質の絶対定
量を可能とした質量分析システ
ムです。これにより、ガン細胞
に発現する約1,200 種の全代謝
酵素の定量ができます。研究グ
ループは、同システムを用いて
ガン悪性化におけるグルタミン
窒素代謝機構の解明するため、
発ガン初期段階の前ガン細胞と、
悪性化したガン細胞における代
謝酵素の発現量比較解析を行い
ました。その結果、悪性化した
ガン細胞では、解糖系代謝酵素
の発現上昇が確認され、ワール
ブルグ効果が亢進していること
が分かりました。それに加え、
悪性化したガン細胞では、DNA
を合成する代謝酵素群の発現が
上昇しており、その中でも、グ
ルタミンの窒素を核酸前駆体に
転移させる「ホスホリボシルピ
ロフォスファテートアミドトラ
ンスフェラーゼ」（以下、PPAT）
という代謝酵素の発現量が著明
に増加していました。逆に、グ
ルタミンの窒素をアンモニアに
して体外に排出する作用を持つ
「グルタミナーゼ」（以下、GL
S1）という代謝酵素の発現量は、
著明に低下していることが分か
りました。これらの結果から、
悪性化したガン細胞では、増殖
に必須なDNA を効率的に合成す
るため、PPATによりグルタミン
窒素をDNA 前駆体に転移させる
反応を亢進させる一方で、グル
タミンの窒素を利用せずに体外
に排出するGLS1の反応を抑える
という、大きな窒素代謝シフト
が生じていることが判明しまし
た。

次に、この悪性化したガン細胞
におけるグルタミンの窒素代謝
シフトが、実際のガン患者さん
の予後にも反映される普遍的な
現象であるか証明するため、公
共データベースに登録されてい
る1万1,000人のガン患者さんの
データを統合解析するメタアナ
リシスを実施しました。その結
果、PPATが約1,200 種の代謝酵
素の中でも、最もガン患者さん
の死亡リスクを高める因子であ
ることが明らかになりました。
反対に、GLS1を介したグルタミ
ン代謝経路に属する代謝酵素の
全てが死亡リスクを低める因子
であることも分かりました。こ
の結果から、グルタミンの窒素
代謝シフトが、ガンの悪性化に
必須であり、かつ普遍的な現象
であることが明確になりました。
この傾向は、難治性であり効果
的治療法が確立されていない「
小細胞肺ガン」において、最も
顕著に認められました。小細胞
肺ガン患者では、正常組織より
もガン部位でPPATの発現量が著
明に上昇していること、また、
ガン部位のPPAT発現量が高いほ
ど、死亡リスクが高くなること
も確認されました。動物モデル
を用いて、小細胞肺ガンをはじ
めとした多くのガン種のPPAT発
現量を人工的に低下させた実験
を行った所、グルタミンの窒素
代謝シフトが阻害され、それら
ガン細胞の増殖能や腫瘍形成能
を著明に抑制できることが明ら
かとなりました。

現在、本研究グループは、大規
模なPPAT阻害剤の探索を行って
います。「今後PPAT阻害剤が開
発されることにより、小細胞肺
ガンを代表とした難治性ガンに
対する新規治療法の確立が期待
される」と、研究グループは述
べています。

　治療法確立の確率を推測する。
笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 ﾌﾟﾘｵﾝ病の原因蛋白質構造変化抑制するRNA分子

　京都大学は３月19日、プリオ
ン病につながる蛋白質の構造変
化を抑制するRNA分子（RNAアプ
タマー）の開発に成功したと発
表しました。この研究は、同大
エネルギー理工学研究所の片平
正人教授、真嶋司同助教らと、
岐阜大学などの研究グループに
よるものです。研究成果は、国
際学術誌「Scientific Reports」
オンライン版に掲載されていま
す。プリオン病は重篤な神経変
性障害で、この一種である海綿
状脳症（通称、狂牛病）にかか
ったウシは、ふらふらとして、
立っていられずに倒れてしまう
などの症状が現れます。ヒトに
おいても、ウシと似たような症
状が現れるクロイツフェルトヤ
コブ病というプリオン病の一種
があります。プリオン病は、哺
乳類が有するプリオン蛋白質が
正常型から異常型へ構造変化す
ることで生じます。そこで、プ
リオン病の治療薬を開発する為
に、この構造変化を抑制する効
果がある物質（低分子化合物、
抗体、ナノボディ、アプタマー）
を見出す研究が行われてきた。
今回、研究グループは、正常型
のプリオン蛋白質に強く結合す
るRNA分子（RNAアプタマー）を
探索、デザインし、取得しまし
た。得られたRNA アプタマーは
正常型に強く結合して、これを
安定化することで異常型への構
造変化を抑制することが期待で
きます。そこで、まずこのRNA
アプタマーの抗プリオン効果を、
細胞実験によって検証しました。
次に、RNA アプタマーの立体構
造を決定することで、高い結合
能効果や高い抗プリオン効果を
発揮するメカニズムを解明しま
した。

まず、プリオン蛋白質に強く結
合するRNA アプタマーを探索・
デザインした結果、24残基およ
び25残基からなる、2つのRNAア
プタマー（R24：r（GGAGGAGGAG
GAGGAGGAGGAGGA）およびR12-A-
R12：r（GGAGGAGGAGGAAGGAGGAG
GAGGA）） を得ました。異常型
のプリオン蛋白質を定常的に産
生する細胞に、これらのRNA ア
プタマーを添加した結果、異常
型プリオン蛋白質の生成量が劇
的に抑制されたということです。
すなわち、これらのRNA アプタ
マーが高い抗プリオン活性を有
することが、細胞レベルの実験
で証明されました。抑制活性の
強さの指標であるIC50（50％阻
害濃度：異常型プリオン蛋白質
の生成量を半分まで抑制するの
に必要なRNA アプタマーの濃度）
の値は100nM （ナノモーラー：
1リットルあたり10億分の1モル
の濃度を表す）でした。これは、
ある種の抗体を除けば、これま
でに知られている抗プリオン物
質の中で最も低い値であり、非
常に高い抑制活性を有すること
が分かりました。

次に、RNA アプタマーの立体構
造を、核磁気共鳴（NMR ）法に
よって決定しました。分子内に
形成された2つの4重鎖が積み重
なった特異な構造であることが
判明しました。得られた立体構
造に基づいたモデルビルディン
グの結果、積み重なった４重鎖
の両端がプリオン蛋白質中の２
箇所と同時に結合することで、
プリオン蛋白質への高い結合能、
高い抗プリオン活性がもたらさ
れていることが合理的に説明さ
れたとしています。

今回、同RNA アプタマーが、異
常型プリオン蛋白質の生成を抑
制する高い活性を有することが
細胞実験で示されたことで、こ
の分子をベースとした抗プリオ
ン病治療薬の開発が期待される
ということです。プリオン蛋白
質は、アルツハイマー病に関連
するアミロイドβ蛋白質の受容
体として、病因性シグナルの神
経細胞内への伝達に関与してい
ます。RNA アプタマーはプリオ
ン蛋白質に強く結合することで
プリオン蛋白質の受容体能を不
活性化し、病因性シグナルの神
経細胞内への伝達をブロックで
きる可能性があるとし、同RNA
アプタマーはアルツハイマー病
治療薬への応用も期待される、
と研究グループは述べています。

　生成過程で有益化合物を精製
した。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　九州大学が３月18日、次世代
プロテオミクス技術である「iM
PAQTシステム」を駆使したガン
代謝解析から、悪性のガンでは
グルタミン由来の窒素をDNA の
合成に利用するための代謝系が
亢進していること（窒素シフト）
を明らかにしたと発表したのは、
素晴らしい業績です。悪性のが
んの特効薬ができる可能性がで
てきました。特に、難治性であ
り効果的治療法が確立されてい
ない「小細胞肺ガン」において、
最も顕著に認められたという事
ですから、小細胞肺ガンの治療
薬が見つかる可能性が大きくな
ったと言えましょう。
　京都大学が３月19日、プリオ
ン病につながる蛋白質の構造変
化を抑制するRNA分子（RNAアプ
タマー）の開発に成功したと発
表したのは、偉大な業績です。
現在に至るまで、プリオン病の
治療薬は、見つかっておらず、
臨床では、プリオン病だけは、
お手上げという状態が続いてい
ました。その上、プリオン蛋白
質は、アルツハイマー病に関連
するアミロイドβ蛋白質の受容
体として、病因性シグナルの神
経細胞内への伝達に関与してい
るとのことで、同RNA アプタマ
ーはアルツハイマー病治療薬へ
の応用も期待されると言うこと
なので、本当に凄い発見と言わ
ざるを得ません。

　機体の改善が期待される。笑

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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
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診療マル秘裏話　 号外Vol.1775　令和2年4月13日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)赤ちゃんの肌ﾄﾗﾌﾞﾙやｱﾚﾙｷﾞｰﾏｰﾁを避けるｽｷﾝｹｱｰ
2)画像だけでは、原因が分からない見えない腰痛

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 赤ちゃんの肌ﾄﾗﾌﾞﾙやｱﾚﾙｷﾞｰﾏｰﾁを避けるｽｷﾝｹｱｰ

　空気が乾燥する時期を迎え、
赤ちゃんの肌トラブルに頭を悩
ませる親御さんも多いでしょう。
乳幼児の皮膚の厚さは大人の半
分しかなく、外部からの刺激を
受けやすいことが知られていま
す。わかばひふ科クリニック（
東京都武蔵野市）の野崎誠院長
は「成長後もトラブルのない健
やかな肌を育てるには、０歳か
らのスキンケアが大切です」と
話しています。乳児期のアトピ
ー性皮膚炎に始まり、成長に伴
って食物アレルギーやぜんそく
などのアレルギー疾患を次々と
発症するアレルギーマーチと呼
ばれる疾患のパレードです。野
崎院長によると、バリアー機能
が低下した皮膚の表面にダニの
ふんや死骸、ほこり、食物など
が付着してアトピー性皮膚炎を
発症すると、アレルギーマーチ
の最初のきっかけにもなり得る
ということです。「アレルギー
疾患を予防する観点からも、ス
キンケアは重要です」

　赤ちゃんの肌を守るには、皮
膚の表面に水分や保湿成分を補
う「保湿」だけではなく、表面
に油で膜を張って物が触れない
ように「保護」することも大切
です。特に、口の周りは涙やよ
だれ、ミルク、食べこぼしなど
で汚れやすいことは当然でしょ
う。湿疹ができると、傷口から
食べ物の成分が侵入し、アレル
ギーの原因になることもありま
す。野崎院長は「口の周りは、
常にワセリンなどで保護して下
さい。拭いたらすぐ塗る、を心
掛けましょう」とアドバイスし
ています。

　一方、赤ちゃんは冬でもあせ
もができるほど汗をかくため、
首から下の全身には、一年を通
してさらっとした保湿ローショ
ンなどを塗るとよいということ
です。赤ちゃんのスキンケアは、
洗って流して、保湿するのが鉄
則です。ボディーソープなどで
きちんと汚れを落とし、洗い流
します。「これが足りないと、
いくら保湿しても肌荒れは治ま
りません」。また、添加物の少
ない低刺激のスキンケア用品を
選ぶのもポイントです。

保湿剤は、風呂から上がって
５～１５分後に塗ります。赤ち
ゃんは入浴中に大量の汗をかく
ため、直後だとあせもの原因に
なるからです。また、保湿剤は
顔から足先に向かってなでるよ
うに塗り広げます。摩擦であせ
もができやすくなるので、擦り
込まないようにします。

　健康な肌をつくるためには、
赤ちゃんの肌に触れるガーゼや
下着の素材、室内環境、さらに
は睡眠、栄養バランスにも配慮
したいものです。「平織りのガ
ーゼからパイル織りの柔らかい
タオルに変えるだけで、肌状態
が改善する場合があります」と
野崎院長は言っています。室内
は湿度50％、温度25度を目標と
しています。ただ、「負担に感
じると長続きしません。ポイン
トを守って、神経質になり過ぎ
ないことも大切です」と野崎院
長は話しています。

　少年の保護者が約束を反故に
した。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 画像だけでは、原因が分からない見えない腰痛

　昨年の夏、ふとした拍子に腰
を痛めました。早足で歩けなく
なり、階段をあがるときに痛み
が走ります。MRIやX線検査では、
とくに異常は見つかりません。
痛み止めで急場を凌ぎました。

　それから半年、歩く時の痛み
はほぼおさまり、階段の上りも
苦にならなくなりました。ただ、
まだ腰に違和感があります。ぶ
り返さないために、腰回りを強
くしたいと考えました。どうし
たらいいのでしょうか。整形外
科医で早稲田大スポーツ科学学
術院教授の金岡恒治さんに、効
果的なトレーニングの方法を聞
いて見ました。

　もともと腰痛は大きく二つに
分けられます。画像で診断がつ
き、急ぎの手術などが必要にな
る「みえる腰痛」と、画像だけ
では原因がわからない「みえな
い腰痛」です。腰の痛みの８割
以上は、この「みえない腰痛」
に分類されます。わたしの腰痛
も「みえない」腰痛の方です。

　とりあえず大事でなかったと、
一安心すると、「まずは、どこ
が痛いのか、なぜ痛いのかを知
ることが大切です」と金岡さん
は言いました。えっ、見えない
のでしょ？　「画像では分から
なくても、腰の痛みがおきやす
い場所は限られているのです。」

　たとえば関節には痛みをおこ
す可能性がある部位が三つあり
ます。一つ目は背骨のクッショ
ン役をする椎間板（ついかんば
ん）です。年をとると厚みがな
くなってきます。前かがみにな
ると痛みがでるときは、ここが
怪しいと考えます。二つ目は背
骨の後ろ側で背骨どうしをつな
ぐ椎間関節です。弱った椎間板
の代わりに働きすぎると、体を
そらしたときに痛みがでます。

　そして三つ目は骨盤の中にあ
る仙腸（せんちょう）関節とい
う関節です。仙骨と腸骨をつな
ぎ、ほとんど動かない関節です
が、かみあわせが少しずれても、
階段の上り下りのときなどに痛
みをおこすことがあります。男
性よりも骨盤が大きい女性に多
いということです。どうやら、
わたしの腰痛はこの３番目だっ
たようです。どれかが分かれば、
痛みのやわらげ方が決まります。
痛みのでる動作と逆の動きをし
ます。椎間板なら腰をそらす、
椎間関節では頭を起こして体を
まるめます。仙腸関節では、お
じぎをしながら骨盤の傾きを変
え、痛みのでない位置を探す動
作をするといいということです。

　その上で欠かせないのが、体
幹の奥にある筋肉を鍛えて腰痛
を未然に防ぐことです。

　基本は、おなかを思い切りへ
こませて、おなかの奥の筋肉を
固めるドローイン（筋肉強化の
トレーニング法）と、四つんば
いになり片方の手と足を前後に
のばすハンドニー（同じく筋肉
強化のトレーニング法）。ドロ
ーインはお尻の穴を同時にキュ
ッと締めながら、ハンドニーは
体の軸がぐらぐらしないように
気をつけながら行うのがこつだ
ということです。

　こうしたトレーニングは体幹
の奥にある筋肉を目覚めさせ、
その動かし方を思い出させるの
が目的です。

　鍛えるとおなかが六つに割れ
る一番外側の「腹直筋」と違い、
体幹の奥の「腹横筋」は、もり
もりと大きくなったりしません。
むしろトレーニングの大事な狙
いは、背骨や内臓を包み込む「
コルセット筋」のなかで、腹横
筋が最初に動き出すようになる
ことで、体の軸をぶれなくする
ことです。たとえば変速機付き
の自転車は、最初は一番軽いギ
アで走りはじめ、徐々に重いギ
アに切り替えて行きます。腹横
筋は、この一番軽いギアの役割
をするのだということです。

　金岡さんはシドニー五輪から
ロンドン五輪まで日本の水泳チ
ームのスポーツドクターなどを
つとめました。体の機能のバラ
ンスを整える腰痛対策は「ある
意味、選手たちにとって、運動
能力を高めるチャンスでもあっ
た」と振り返ります。

　「それは一般の人にもいえる
はず。どこが衰えているかを見
極めて、改善する運動をすれば、
腰痛防止だけでなく、健康寿命
をのばすことに通じます。」

　身体が弱い原因は、食生活が
悪いからだ。　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　乳幼児の皮膚の厚さは大人の
半分しかなく、外部からの刺激
を受けやすいことが知られてい
ます。しかしながら、皮膚以外
の所で、極端に乳幼児の生活で
清潔に気を付けすぎると制御性
Ｔ細胞が発達せず、過剰な免疫
反応が起こりやすくなります。
この制御性Ｔ細胞（以降、Treg
と呼びます。）は、免疫が過剰
に働くのを止める働きがあるの
です。したがって、Tregが発達
しないと免疫の暴走が生じ、ア
レルギー反応が起こりやすくな
るのです。では、Tregを発達さ
せるのには、どうしたらよいで
しょうか？それには、時期があ
り、1～3歳位までの間に、動物
に接することが良いと言われて
います。他にも腸内細菌のクロ
ストリジウム菌を17種類増やす
という手もあるようですが、こ
れには、時期の縛りがない反面
そのような整腸剤が手に入りに
くいという欠点があります。
　もともと腰痛は大きく二つに
分けられます。画像で診断がつ
き、急ぎの手術などが必要にな
る「みえる腰痛」と、画像だけ
では原因がわからない「みえな
い腰痛」です。腰の痛みの８割
以上は、この「みえない腰痛」
に分類されるということですが、
見えない腰痛のかなりの部分が
神経障害性疼痛であると私は考
えています。確かに、椎間板や
椎間関節や仙腸関節でも腰痛は、
生じますが、大体、ストレッチ
や整体などで解決します。しか
し、スポーツ選手が鍛えるよう
に、体の機能のバランスを整え
る腰痛対策が一般の人には有効
とは、思えません。当クリニッ
ク以外の医療機関を受診して、
受傷してから何ヶ月も経ってい
て、それでも痛みが取れないと
いう訴えや、帯状疱疹はとっく
の昔に治ったのに、酷い痛みが
続くという患者さんが多数おら
れて、それら患者さんが、ミノ
マイシンで、完全に痛みがとれ
たとおっしゃる人が、大多数で
あることを明記しておきます。

　受診を予約するという電波を
受信する。　　　　　　　　笑

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★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)医療的ｹｱ必要な子供の家族が必需品確保に不安
2)新型コロナウイルスの予防・治療可の血清療法

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

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さい。

1】 医療的ｹｱ必要な子供の家族が必需品確保に不安

　新型コロナウイルスの感染拡
大で、マスクや消毒用品が不足
するなか、山形市に住む、たん
の吸引などが欠かせない医療的
ケアが必要な子どもの家族は、
必需品が確保できなくなれば命
にかかわると不安を募らせてい
ます。

難病や障害のため人工呼吸器や、
たんの吸引などが欠かせない医
療的ケアが必要な子どもは、感
染症にかかりやすいとされ、マ
スクや消毒用品などは必需品と
なっています。

山形市に住む小学４年生の長澤
奈々さんは呼吸などに障害があ
り、１日に何度も、たんの吸引
をする必要があります。

このため、たんを吸引するとき
に使う器具を消毒するエタノー
ルを含んだ「アルコール綿」が
欠かせませんが、業者に問い合
わせたところ、病院などの注文
が増えて製造が追いつかず、発
送のめどがたたないと伝えられ
たということです。

また、奈々さんは少なくとも週
に３回は、たんが肺にたまらな
いようリハビリに通っていて、
外出の際のマスクは必需品とな
っていますが、手元には今月分
しかなく、家族が店で並んでも
手に入れることはできないとい
うことです。

奈々さんの祖母、長澤文子さん
は「なすすべがなく不安です。
マスクやアルコール綿が、いつ
手に入るのかめどが知りたいし、
とにかく早く終息してほしいで
す」と話しています。

　清三さんが聖像を製造した。
笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 新型コロナウイルスの予防・治療可の血清療法

　米製薬リジェネロン・ファー
マシューティカルズは、新型コ
ロナウイルスに対する治療薬や
予防薬の開発計画を明らかにし
ました。同社が持つバイオ医薬
品の技術を活用し、治療にも予
防にも使える抗血清療法を開発
しました。数百個の中和抗体を
同定しており、来月には複数の
抗体を組み合わせた治験薬を決
め、量産体制に入ります。また、
関節リウマチ治療薬として販売
している自社品を転用する形で、
重症患者さんを対象にした臨床
試験も仏サノフィと開始します。

　同社は、ヒトの免疫機能を再
現した独自の遺伝子改変マウス
を用いて、新型コロナウイルス
に対するヒトモノクローナル抗
体を数百個同定ずみです。また、
実際に新型コロナ感染から回復
した患者さんから採取した血清
由来の抗体も複数分離しました。
これらの中から、治療薬または
予防薬としての可能性が最も高
いと評価した抗体２つを選び出
し、２抗体を組み合わせた「カ
クテル療法」として開発を進め
る考えです。開発品が決定すれ
ば治験薬レベルの生産はすぐに
開始できるということです。来
月中旬には治験開始に向けて量
産を始め、初夏頃にはヒトでの
臨床試験を開始します。夏の終
わり頃には予防用に大量供給で
きる生産体制を構築したいとし
ています。

　関節リウマチの治療薬として
販売している抗ＩＬ－６受容体
抗体「ケブザラ」（一般名・サ
リルマブ）を用いた臨床試験も
始めます。抗ＩＬ－６抗体は過
剰な免疫反応を引き起こすシグ
ナル伝達を抑制する作用があり、
過剰免疫により呼吸器症状が悪
化した新型コロナの重症患者さ
んにも有効と報告されています。
中国では同じ作用機序を持つ中
外製薬の「アクテムラ」が重症
患者の治療薬として推奨されま
した。

　リジェネロンも自社品で臨床
試験を行い、新型コロナ重症患
者に対するエビデンスを確立す
る考えです。共同開発相手の仏
サノフィとともに、重症患者さ
んを対象とする第２／３相臨床
試験を世界各国で行います。ま
ずは米国で治験を立ち上げ、後
半でグローバルな開発に拡大す
る予定です。リジェネロンが米
国、サノフィが米国以外の試験
を担当します。最大４００の症
例登録をめざしています。

　水晶による占いを推奨する。
笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　新型コロナウイルスの感染拡
大で、マスクや消毒用品が不足
するなか、山形市に住む、たん
の吸引などが欠かせない医療的
ケアが必要な子どもの家族は、
必需品が確保できなくなれば命
にかかわると不安を募らせてい
るのは、残念なことです。必需
品を買い占めた人や組織は何を
考えているのでしょう。買い占
めた挙句、高値で売るという、
商売を目論んでいる人が多いと
聞きます。本当に必要な人に、
物資が届かないことほど、後に
なって後悔することになると私
は、考えます。高値で売った人
や組織も、人を苦しめて得た利
益で幸せになることは、ありま
すまい。必需品がないと、命の
危険に見舞われる、このような
ケースは、日本の民度の高さは、
どこへ行ったのかと耳を疑いま
した。なお、当クリニックでも
消毒用エタノールが手に入らず
困っています。
　米製薬リジェネロン・ファー
マシューティカルズ社が持つバ
イオ医薬品の技術を活用し、治
療にも予防にも使える抗血清療
法を開発したというのは、喜ば
しいことです。過去のメルマガ
で、余り血清療法について書い
ていなかったこともありますが、
予防にも、治療にも使えるとい
うのは、本当に良かったと言わ
るを得ません。外資系製薬メー
カーであろうとなかろうと、パ
ンデミック宣言まで出されてし
まった感染症は、どんな手を使
ってでも、終息宣言を引き出さ
ねば、ならないと考えます。そ
れには、国境なんて関係ないと
思います。たくさんの人が病に
苦しみ、死んでゆく人もいる中
では、国境を越えて人類が協力
して、叡智を尽くしてこそ本物
の医療と言えるのではないでし
ょうか？

　強力な協力を要請する。笑

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

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「まぐまぐ」www.mag2.com/m/0000121810.html
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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
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診療マル秘裏話　 号外Vol.1773　令和2年4月11日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)新型コロナウイルス感染症に効く、膵炎治療薬
2)新型コロナウイルス感染症に有効な既存薬発掘

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 新型コロナウイルス感染症に効く、膵炎治療薬

　東京大学医科学研究所は３月
18日、新型コロナウイルス感染
症（COVID-19）の原因ウイルス
SARS-CoV-2の感染の最初の段階
であるウイルス外膜と、感染す
る細胞の細胞膜との融合を阻止
することで、ウイルスの侵入過
程を効率的に阻止する可能性が
ある薬剤としてナファモスタッ
ト （Nafamostat mesylate、商
品名：フサン）を同定したと発
表しました。この発表は、同研
究所アジア感染症研究拠点の井
上純一郎北京拠点長（分子発癌
分野教授）、山本瑞生助教、合
田仁特任講師、松田善衛特任教
授、川口寧拠点長（ウイルス病
態制御分野教授）によるもので
す。新型コロナウイルス（SARS
-CoV-2）が原因となる感染症（
COVID-19）は、2019年暮れに中
国・武漢で世界初の患者が確認
されてから、２か月あまりで世
界152 か国に拡散し、世界保健
機構（WHO）も2020年3月11日に
パンデミックを宣言しました。
日本では、感染者の多くが無症
候性キャリアもしくは軽症であ
るものの、重症化しさらに高齢
者や基礎疾患がある人の場合に
は死に至ることがあります。し
かし、現時点で効果が確認され
た治療薬は存在せず、その開発
は急務です。すでに全世界的に
SARS-CoV-2の感染が拡大してい
る現状を鑑みると、安全性が確
認された既存の薬から治療薬を
探す、いわゆる「ドラッグリポ
ジショニング」は極めて有効と
考えられます。

SARS-CoV-2などのコロナウイル
スは、脂質二重層と外膜蛋白質
からなるエンベロープ（外膜）
でウイルスゲノムRNA が囲まれ
ています。SARS-CoV-2はエンベ
ロープに存在するSpike 蛋白質
（S 蛋白質）が細胞膜の受容体
（ACE2受容体）に結合したあと、
ヒトの細胞への侵入を開始しま
す。S蛋白質はFurinと想定され
るヒト細胞由来のプロテアーゼ
（蛋白質分解酵素）によりS1と
S2に切断されます。その後S1が
受容体であるACE2受容体に結合
します。もう一方の断片S2はヒ
ト細胞表面のセリンプロテアー
ゼであるTMPRSS2 で切断され、
その結果膜融合が進行します。
Hoffmannらにより、SARS-CoV-2
の感染にはACE2とTMPRSS2 が気
道細胞において必須であること
が発表されています。井上氏ら
は2016年に、MERS-CoV S蛋白質、
受容体CD26、TMPRSS2 に依存し
た膜融合系を用いてセリンプロ
テアーゼ阻害剤であるナファモ
スタットが膜融合を効率よく抑
制してMERS-CoVの感染阻害剤に
なることを提唱しました。そこ
で今回、293FT 細胞（ヒト胎児
腎臓由来細胞）を用いてSARS-C
oV-2 S蛋白質、受容体ACE2、TM
PRSS2 に依存した膜融合測定系
を用いて、ナファモスタットが
SARS-CoV-2 S蛋白質による膜融
合を抑制するかどうかを検討し
ました。その結果、ナファモス
タットは10～1,000nM の濃度域
で濃度依存的に膜融合を抑制し
ました。次に、ACE2やTMPRSS2
を内在的に発現し、ヒトで感染
が起こる際に重要な感染細胞と
考えられる気道上皮細胞由来の
Calu-3細胞用いて同様の実験を
行った所、さらに低濃度の1～1
0nM で顕著に膜融合を抑制しま
した。この濃度域はMERS-CoV S
蛋白質による膜融合に対する抑
制濃度域とほぼ同じです。さら
に、ナファモスタットと類似の
蛋白質分解阻害剤であるカモス
タットの作用を比較検討した所、
SARS-CoV-2 S蛋白質による融合
において、ナファモスタットは
カモスタットのおよそ10分の１
の濃度で阻害効果を示すことが
明らかになりました。

これらのことから、臨床的に用
いられている蛋白質分解阻害剤
の中ではナファモスタットが最
も強力であり、COVID-19に有効
であると期待されます。ナファ
モスタット、カモスタットとも
に膵炎などの治療薬剤として日
本で開発され、すでに国内で長
年にわたって処方されてきた薬
剤です。ナファモスタットは臨
床では点滴静注で投与されます
が、投与後の血中濃度は今回の
実験で得られたSARS-CoV-2 S蛋
白質の膜融合を阻害する濃度を
超えることが推測され、臨床的
にウイルスのヒト細胞内への侵
入を抑えることが期待されます。
カモスタットは経口剤であり、
内服後の血中濃度はナファモス
タットに劣ると思われますが、
他の新型コロナウイルス薬剤と
併用することで効果が期待でき
る可能性があると、研究グルー
プはみています。なお、同研究
の成果は現時点では未発表です。

　経口剤を携行する。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 新型コロナウイルス感染症に有効な既存薬発掘

　アジアから欧米にも感染が急
拡大した新型コロナウイルス感
染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、
世界的な大流行を意味する「パ
ンデミック」の段階に達しまし
た。ワクチンの実用化には１年
から１年半程度かかるとされる
ため、求められているのが治療
薬です。新薬の開発を目指すと
ともに、より早く使える既存の
薬の中から新型コロナウイルス
に有効な薬を探し出そうという
動きも進んでいます。現在、各
地の医療機関で試験的に治療に
使われている薬が複数あります。
既に複数の医療機関で使われ、
経緯が報告されているのがＨＩ
Ｖ治療に使われ、同じコロナウ
イルスによる呼吸器感染症であ
る「中東呼吸器症候群（ＭＥＲ
Ｓ）」への有効性が示唆された
ロピナビル・リトナビル（商品
名「カレトラ」）です。投与さ
れた患者さんの症状が改善した
と、複数の医療機関が報告して
います。ただし、中国で行われ
た臨床試験の結果は、芳しくな
く有意な差は、得られなかった
そうです。

　一方で、早期からこの疾患の
治療に携わり、８人ほどの患者
さんにカレトラを投与してきた
国立国際医療研究センターの忽
那賢志（くつな・さとし）国際
感染症対策室長は「既に使われ
てきた薬なので、投与法や副作
用対策などが確立されている点
は大きい」とした上で、「確か
に投与により症状が改善した患
者もいるが、投与後に劇的に症
状が消えた、というような事例
はなかった。有効な治療薬にな
るかどうかの判断は、時期尚早
だ」と釘を指しています。

　同時に「この薬のウイルス増
殖を抑える作用は、肺炎などが
重症化した患者よりも、重症化
の兆候を示した患者に投与した
方が有効と考えられる」としつ
つ、「薬を使って症状が改善し
た患者もいたが、薬の効果なの
か、自然治癒だったのか見極め
るためには、より多くの投与患
者に対する長期にわたる研究が
必要だ」と強調しています。も
う一つ注目を集めているのが、
気管支ぜんそくの治療薬として
使われている吸入ステロイド剤
のシクレソニド（商品名「オル
ベスコ」）です。クルーズ船「
ダイヤモンド・プリンセス」か
ら８人の患者さんを受け入れた
第２種感染症指定医療機関の神
奈川県立足柄上病院（神奈川県
松田町）は、酸素吸入などが必
要でＣＴ画像検査により肺炎が
認められた患者さん３人にこの
薬を投与して良好な経過を得た、
と報告しています。

　投与された患者さんの一人は
73歳の女性です。入院時から酸
素吸入が必要で、強い倦怠（け
んたい）感のためほとんど寝た
きりの状態でした。回復後に尋
ねると「入院前後の記憶はない」
と話しました。

　この患者さんは、さまざまな
治療を施しても大きな効果はな
く、抗ＨＩＶ薬のカレトラも投
与されました。しかし、解熱や
呼吸状況のある程度の回復はあ
った一方で、食欲は改善せず、
倦怠感も強いままの上に、下痢
など副作用も出て投与は中断さ
れました。

　このためステロイド剤シクレ
ソニドの吸入を開始したところ、
２日程度で37.5度以上の発熱は
なくなりました。呼吸の状況も
良くなり、低酸素血症も改善し
ました。食欲も大きく回復し、
全身のだるさも消え、退院に至
りました。残りの２人の患者さ
んも同様の経緯をたどって回復
したということです。足柄上病
院からの報告では、吸入ステロ
イド剤が抗ウイルス効果による
増殖抑制だけでなく、増殖時に
起きた肺の局所的炎症を抑制し
た可能性がある、とされていま
す。また、未熟児・新生児から
高齢の症例まで広く用いられる
安全な薬剤であること、使用が
簡便であること、比較的安価な
ことなどを利点としてあげてい
ます。

　投与のタイミングとしては、
早期のウイルス増殖や重症肺炎
への進展の防止効果を期待して、
重症化する前の感染早期から中
期、あるいは肺炎初期の投与が
望ましいとしています。その上
で、今回の症例だけで効果を判
断することは難しいとして、厚
生労働省や感染症学会など関係
団体の協力を得て、多施設での
観察研究を開始しました。こう
した動きに伴い日本感染症学会
も「抗ウイルス薬による治療の
考え方第１版」を作成していま
す。「考え方」は投与対象を、
肺炎を発症して「低酸素血症を
発症し、酸素投与が必要である」
状態の患者で、重篤な呼吸不全
を起こす可能性が高い50歳以上
か、糖尿病や心血管疾患、慢性
の肺疾患や閉塞（へいそく）性
肺疾患（ＣＯＰＤ）、臓器移植
やリウマチ治療などで免疫抑制
状態にあるなどの条件を満たし
ている場合に投与する、として
います。

　「考え方」の中でカレトラと
並んで挙げられている抗ウイル
ス薬が、ファビピラビル（商品
名「アビガン」）です。この薬
は「新型または再興型で、他の
抗ウイルス薬が無効または効果
不十分なもの」に投与対象が限
られ、エボラ出血熱にも効果が
期待されていました。今回の流
行でも、中国の複数の医療機関
で患者さんに投与され、本格的
な臨床試験が始まっています。

ただ、この薬は動物実験で妊
娠初期の胎児の死亡や奇形の発
生率を高めることが報告される
など副作用への危惧もあります。
このため同学会も投与の前に文
書で患者から同意を得ることを
求めるだけでなく、「投与にあ
たっては、本剤の必要性を慎重
に検討すること」としています。

　医療器具の危険性も危惧され
る。　　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　東京大学医科学研究所が３月
18日、新型コロナウイルス感染
症（COVID-19）の原因ウイルス
SARS-CoV-2の感染の最初の段階
であるウイルス外膜と、感染す
る細胞の細胞膜との融合を阻止
することで、ウイルスの侵入過
程を効率的に阻止する可能性が
ある薬剤としてナファモスタッ
ト （Nafamostat mesylate、商
品名：フサン）を同定したと発
表したのは、素晴らしい業績で
す。研修医の時、消化器内科を
回っているときに、フサンは、
使ったことがあります。膵炎に
ついては、切れ味抜群だったと
記憶しています。静注用と経口
剤の違いはあれども、カモスタ
ットも十分薬効がるのではと私
は推測しています。
　アジアから欧米にも感染が急
拡大した新型コロナウイルス感
染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、
世界的な大流行を意味する「パ
ンデミック」の段階に達しまし
た。ワクチンの実用化には１年
から１年半程度かかるとされる
ため、求められているのが治療
薬です。新薬の開発を目指すと
ともに、より早く使える既存の
薬の中から新型コロナウイルス
に有効な薬を探し出そうという
動きも進んでいるということで
上記のフサンもその一つという
ことですが、「ドラッグリポジ
ショニング」が極めて有効な一
例です。ワクチンに関しては、
蚕のワクチンであれば、一年経
たずに作れるのではないかと私
は、考えています。中国で回復
者の元患者さんから得た血清を
重症の患者さんに使っているの
も成功しているようですから、
日本でも同じことができるよう
にして頂きたいものです。

　各題について拡大解釈をする。
笑

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

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診療マル秘裏話　 号外Vol.1772　令和2年4月10日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)難治性大腸ガン動物ﾓﾃﾞﾙにCMG 顕著な治療効果
2)高線量率放射線治療線源可視化と,品質保証ﾂｰﾙ

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

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して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 難治性大腸ガン動物ﾓﾃﾞﾙにCMG 顕著な治療効果

　京都大学は３月16日、大腸ガ
ンの標準治療薬オキサリプラチ
ンが効かなくなった治療抵抗性
大腸ガンの動物モデルにおいて、
水溶性プロドラッグ型クルクミ
ン（CMG ）が、顕著な抗腫瘍効
果を示すことを明らかにしたと
発表しました。これは、同大医
学研究科の金井雅史特定准教授、
同大大学院薬学研究科の掛谷秀
昭教授、株式会社セラバイオフ
ァーマらの研究グループによる
ものです。研究成果は、国際学
術誌「Cancer Science」のオン
ライン版に掲載されています。
ショウガ科のウコンに含まれる
ポリフェノール化合物クルクミ
ンは、ガン、心臓病、アルツハ
イマー等に対する治療薬として
の開発が期待されています。研
究グループはすでに、生体内に
おいて、CMG がクルクミンのプ
ロドラッグとして利用できるこ
とを証明しています。さらに、
ヒト結腸腺ガンHCT116細胞を移
植したマウスゼノグラフトモデ
ルにおいて、CMG は体重減少、
骨髄抑制、肝障害などの副作用
を伴うことなく、顕著な抗ガン
活性を発揮することも明らかに
しています。

大腸ガンの約40％に認められて
いるKRAS変異は、抗ガン剤オキ
サリプラチン療法に対する治療
抵抗性の要因であると考えられ
ており、この治療抵抗性メカニ
ズムとして、KRAS変異によるNF
-κB経路の活性化が挙げられま
す。一方、クルクミンはこのNF
-κB経路およびプロテアソーム
などを阻害することが報告され
ています。そこで研究グループ
は、オキサリプラチンに抵抗性
を持つヒト結腸腺ガンHCT116細
胞（KRAS変異、ガン抑制遺伝子
p53 欠損）を移植したマウスゼ
ノグラフトモデルにおけるCMG
の抗腫瘍効果を検討しました。

その結果、CMG は生体内におい
てクルクミンに変換され、KRAS
変異によって活性化された NF-
κB 経路を抑制し、オキサリプ
ラチン投与により認められる体
重減少、骨髄抑制、肝障害など
を伴うことなく、顕著な抗ガン
活性を示すことが明らかになり
ました。また、CMG はオキサリ
プラチンと併用することで、相
加的な抗ガン効果を示し、オキ
サリプラチンの副作用を増強し
ないことも明らかになりました。

今回の研究成果により、CMG が
オキサリプラチン抵抗性大腸ガ
ンに顕著な抗腫瘍効果を発揮す
ることが明らかになりました。
すでに、クルクミンがNF-κB経
路およびプロテアソームなどを
阻害すると報告されていること
から、CMG は、両経路が異常に
活性化された難治性ガンなどに
対して、安全性の高い治療薬と
しての実用化が期待されます。

　両経路が以上のように異常に
活性化された。　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 高線量率放射線治療線源可視化と,品質保証ﾂｰﾙ

　名古屋大学は３月17日、高線
量率放射線治療の線源の可視化
に成功し、同療法における新た
な品質保証ツールを開発したと
発表しました。これは、同大大
学院医学系研究科の余語克紀助
教らのグループと、北里大学、
東京西徳洲会病院、広島ガン高
精度放射線治療センター、広島
大学との共同研究によるもので
す。研究成果は、「Scientific
Reports」オンライン版に掲載
されています。放射線療法の１
つである「高線量率小線源治療」
は、副作用が少なく、子宮頸が
んなどに集中して高い線量を投
与できるガン治療法です。放射
線を出す米粒大の線源を、専用
のチューブ等を通して体内のが
ん細胞近くまで運び、線源の止
まる位置と時間を制御してγ線
を当てる治療です。しかし、高
い線量率のため、線源動作のエ
ラーの見逃しがあると、誤照射
事故が起きる可能性があります。
そのため、治療前の検証で、線
源動作のエラーが目で見て分か
りやすい品質保証ツールがあれ
ば、事故を未然に防ぐのに有用
と考えられています。従来の品
質保証法では時間がかかり、い
くつかの異なる測定ツールを使
用する必要があり煩雑であると
いう問題があります。研究グル
ープは、目に見えないγ線を可
視化するため、人体に組成が近
く、身近な、「水の発光」（チ
ェレンコフ光）に着目しました。
192Irγ 線源によって照射され
た水からの発光を、CCD カメラ
を使用して撮影し、投影画像を
得ました。シミュレーション計
算との比較から、観測された光
は、主にγ線からのコンプトン
散乱電子によって生成されたチ
ェレンコフ光であることを確認
しました。チェレンコフ光の分
布は、線源のごく近くを除き、
治療計画用ソフトウェアを使用
して計算された線量分布と一致
し、補正を必要としませんでし
た。

また、発光の強度から線源の強
さ（放射能）を測定することが
できました。さらに、発光画像
から線源の止まる位置を測定し
たところ、従来のフィルム測定
と同程度の空間分解能で測定で
きました。この方法は、一枚の
投影画像を使用して、線量分布、
線源強度、線源位置を同時に測
定できるため、高線量率小線源
治療の迅速かつ簡単な品質保証
法に適していると考えられます。

「この方法により、線源動作エ
ラーを未然に発見することで、
さらに、安全なガン放射線治療
に寄与すると期待される。放射
線による水の発光を、広くガン
放射線治療の品質保証法に適用
できる可能性を示すことができ
るため、さらなる応用が期待さ
れる」と、研究グループは述べ
ています。

　水の発光を発酵状態の評価に
使う。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　京都大学が３月16日、大腸が
んの標準治療薬オキサリプラチ
ンが効かなくなった治療抵抗性
大腸ガンの動物モデルにおいて、
水溶性プロドラッグ型クルクミ
ン（CMG ）が、顕著な抗腫瘍効
果を示すことを明らかにしたと
発表したのは、素晴らしい業績
です。水溶性プロドラッグ型ク
ルクミンは、ショウガ科のウコ
ンに含まれるポリフェノール化
合物クルクミンの働きはそのま
まに、ガン、心臓病、アルツハ
イマー等に対する治療薬として
の開発が期待されているプロド
ラッグ（体内に入ってからクル
クミンになる先駆物質）です。
私も、低分子高吸収型のクルク
ミンを内服していて、その効果
は実感しています。
　名古屋大学が３月17日、高線
量率放射線治療の線源の可視化
に成功し、同療法における新た
な品質保証ツールを開発したと
発表したのは、素晴らしい業績
です。　放射線治療を希望する
ガン患者さんにとっては、大き
な福音になるものと思われます。
放射線療法の１つである「高線
量率小線源治療」は、副作用が
少なく、子宮頸ガンなどに集中
して高い線量を投与できるガン
治療法ですが、高い線量率のた
め、線源動作のエラーの見逃し
があると、誤照射事故が起きる
可能性があったので、事故が起
きないよう、放射線による水の
発光を、広くガン放射線治療の
品質保証法に適用できる可能性
を示したのは、慧眼だったと思
います。

　歩哨が、索敵能力を保証され
る。　　　　　　　　　　　笑

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

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を禁じます。

診療マル秘裏話　 Vol.798　平成31年3月27日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)ﾄﾞｰﾋﾟﾝｸﾞ検査で資格停止の選手処分を取り消す
2)腫瘍内免疫細胞を疲弊化する分子ﾒｶﾆｽﾞﾑを解明

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　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 ﾄﾞｰﾋﾟﾝｸﾞ検査で資格停止の選手処分を取り消す

　日本アンチ・ドーピング機構
（ＪＡＤＡ）は3月4日、ドーピ
ング検査で禁止薬物に陽性反応
を示したため、暫定的資格停止
処分になっていたレスリング男
子の阪部創選手（25）（自衛隊）
について処分を取り消すと発表
しました。選手が飲んでいた胃
腸薬から、本来含まれていない
はずの禁止物質が検出されたた
め、選手に過失はないと認定し
ました。

　発表によると、阪部選手は昨
年６月の検査で、利尿作用のあ
る禁止薬物のアセタゾラミドが
検出されました。身に覚えがな
かったため、所属チームの医師
から処方された薬等の成分分析
を検査機関に依頼したところ、
沢井製薬（本社・大阪市）の胃
腸薬「エカベトＮａ顆粒サワイ」
からアセタゾラミドが検出され
たということです。

　これを受けて同社は3月4日、
この薬の使用中止を呼びかける
とともに自主回収を行うと発表
しました。原料メーカーの製造
段階で混入した可能性があると
して調査を進めています。この
薬は月約100 万包が出荷されて
いるということです。アセタゾ
ラミドは緑内障などの治療薬と
して使われています。

　阪部選手は2016年の世界選手
権代表の実力者で、禁止薬物が
検出された昨年の全日本選抜選
手権では準優勝しました。処分
取り消しを受け、「資格停止が
なくなりチームでの練習も再開
しました。（2020年の）東京五
輪の代表選考を目指して努力し
ます」などとコメントしました。

　先行逃げ切りの代表選考。笑

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2】 腫瘍内免疫細胞を疲弊化する分子ﾒｶﾆｽﾞﾑを解明

　慶應義塾大学は２月28日、マ
ウスモデルを用いて、腫瘍内の
免疫細胞（Ｔ細胞）を疲弊化す
る分子メカニズムを解明し疲弊
した免疫を回復させることでよ
り効果的なガン治療へ応用でき
ることを証明したと発表しまし
た。この研究は、同大医学部微
生物学・免疫学教室の吉村昭彦
教授と、米ラホヤ免疫アレルギ
ー研究所のAnjana Rao教授らの
共同研究グループによるもので
す。研究成果は、英科学雑誌「
Nature」のオンライン速報版に
２月27日付で公開されました。

　近年、オプジーボ（抗PD-1抗
体）などの「免疫チェックポイ
ント阻害剤」が、ある種のガン
治療に有効であるとして注目さ
れています。また、ガン患者さ
んの腫瘍組織などから分離した
ガンに特異的なＴ細胞を試験管
内で大量培養し、患者さんへ再
び戻す「細胞移入療法」も有用
な治療法と考えられています。
しかしながら、ガン組織や試験
管内で何度も刺激を受けること
で、Ｔ細胞は「疲弊」と呼ばれ
る機能不全状態に陥ってしまい
ます。

　疲弊したＴ細胞の特徴は、PD
-1やTim3といったＴ細胞の活性
化を抑制する複数のチェックポ
イント分子を細胞表面に高度に
発現することと、インターフェ
ロン（IFN ）γや腫瘍壊死因子
（TNF ）αといった抗腫瘍性サ
イトカインの産生が低下するこ
とです。一旦疲弊状態に陥った
Ｔ細胞は、患者体内に戻しても
ガン細胞を攻撃する力が弱く、
十分な治療効果を得ることがで
きません。 これが、ガン免疫
療法の治療効果を減弱させる要
因の１つと考えられていますが、
これまで「Ｔ細胞の疲弊化」を
生み出す分子メカニズムは不明
でした。

　今回研究グループは、マウス
腫瘍モデルを用いて、腫瘍内で
疲弊化したＴ細胞に特徴的な遺
伝子の発現調節領域の性質を解
析しました。その結果、疲弊化
Ｔ細胞で発現が上昇する多くの
遺伝子の調節領域には、「Nr4a」
という転写因子の結合配列が認
められることが判明しました。
特にPD-1遺伝子では、上流のエ
ンハンサー領域にNr4aが結合し、
PD-1の発現を増大して安定化さ
せると分かりました。Nr4aには
３つの類似遺伝子があり、どれ
も似た機能を持ちますが、今回、
腫瘍に集積する疲弊化したＴ細
胞では、この３つすべての遺伝
子発現が高まっていました。ま
た、刺激を受けていないＴ細胞
にそれぞれのNr4a遺伝子を強制
的に発現させたところ、疲弊し
たＴ細胞に似た特徴的な変化が
誘導されました。

　次に３つのNr4a遺伝子をすべ
て欠損するＴ細胞を用いて腫瘍
マウスへの細胞移入実験を行い
ました。細胞表面マーカーで評
価したところ、通常のＴ細胞は
腫瘍内で50％以上が疲弊化しま
したが、Nr4a遺伝子をすべて欠
損するＴ細胞では疲弊化したの
は20％程度でした。Ｔ細胞移入
療法として、腫瘍に特異的なＴ
細胞を腫瘍モデルマウスに投与
すると、通常のＴ細胞でも若干
の腫瘍の退縮効果はみられるも
のの、投与90日後には全例死亡
しました。一方、Nr4a遺伝子欠
損Ｔ細胞では、腫瘍の退縮効果
が強く、投与90日後でも70％以
上のマウスが生存していました。
すなわちNr4aがＴ細胞の「疲弊」
にとって極めて重要な遺伝子で
あることと、これを取り除くこ
とで強力な抗ガン作用が得られ
ることが分かりました。

　研究グループは先行研究で、
Nr4a遺伝子が制御性Ｔ細胞を生
み出す重要な遺伝子であること
を報告しており、さらに、Nr4a
の活性を抑制する薬剤のスクリ
ーニングにより、抗ガン剤のカ
ンプトテシン（CPT-11、イリノ
テカン）がNr4aの転写活性を阻
害することを発見、マウス腫瘍
モデルでカンプトテシンが腫瘍
攻撃性のＴ細胞を増やし腫瘍保
護的な抑制性Ｔ細胞を減少させ
ることも報告しています。また、
別のグループからはカンプトテ
シンと免疫チェックポイント阻
害剤を併用すると抗ガン効果が
増強されることが報告されてい
ます。これらの結果から、Nr4a
を標的とする阻害剤はガン治療
の新たな標的になり得ることが
示されています。

　研究グループは、「次の課題
は、実際にヒト腫瘍内のＴ細胞
で同様の機構が認められるか、
Nr4a阻害剤がヒト腫瘍でも効果
があるかを確かめること」だと
しています。

　主要な腫瘍の縮小効果。笑

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編集後記

　日本アンチ・ドーピング機構
（ＪＡＤＡ）は3月4日、ドーピ
ング検査で禁止薬物に陽性反応
を示したため、暫定的資格停止
処分になっていたレスリング男
子の阪部創選手（25）（自衛隊）
について処分を取り消すと発表
したのは喜ばしい事です。今度
出版の本「難病治療はなぜ成功
しないのか？」にも書きました
がこのような冤罪ともいえる例
は、多々あります。意図的に飲
み物に禁止薬物を混入させた例
が実際にあるのです。スポーツ
選手の選手寿命は、一般の職業
より短いことが知られています。
その短い選手寿命が削られて、
なおかつ一時の汚名を被せられ
る訳ですから、本当に辛かった
と思います。阪部選手これから
頑張って、失われた時間を取り
返して下さいね。応援していま
す。
　慶應義塾大学は２月28日、マ
ウスモデルを用いて、腫瘍内の
免疫細胞（Ｔ細胞）を疲弊化す
る分子メカニズムを解明し疲弊
した免疫を回復させることでよ
り効果的なガン治療へ応用でき
ることを証明したと発表したの
は素晴らしい業績です。しかし、
より効果的なガン治療へ応用で
きるかと言えば疑問です。なぜ
ならNr4aの活性を抑制する薬剤
のスクリーニングにより、抗が
ん剤のカンプトテシン（CPT-11、
イリノテカン）が、Nr4aの転写
活性を阻害することを発見、マ
ウス腫瘍モデルでカンプトテシ
ンが腫瘍攻撃性のＴ細胞を増や
し腫瘍保護的な制御性Ｔ細胞を
減少させることも報告したと言
うことなのですが、この抗ガン
剤のイリノテカンの添付文書を
読んでみると禁忌の場合が多く、
赤字の警告の文章が一杯並んで
いました。少なくとも私はこの
抗ガン剤を使う気がしません。
サプリで同じようなインターフ
ェロンの働きを増やすものを知
っており、免疫調整療法として
ガンや、難病の患者さんに臨床
研究を行っています。

　町政を調整する。笑

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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
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を禁じます。

診療マル秘裏話　 号外Vol.1771　令和2年4月9日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)うつ病の判定をAIで高い精度判定可の新診断法
2)爪の黒色変化のﾒﾗﾉｰﾏ （悪性黒色腫）鑑別診断

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さい。

1】 うつ病の判定をAIで高い精度判定可の新診断法

　広島大学は３月12日、全脳デ
ータからうつ病の中核群とされ
る「メランコリア特徴を伴うう
つ病」に特異的な安静時脳機能
結合を抽出し、うつ病の判定を
人工知能(AI)により高い精度で
判定できる新たな診断法を開発
したと発表しました。　これは、
同大大学院医系科学研究科の岡
本泰昌教授、同脳・こころ・感
性科学研究センター市川奈穂特
任助教らと、国際電気通信基礎
技術研究所、脳情報通信総合研
究所、量子科学技術研究開発機
構、昭和大学、慶應大学、京都
大学、東京大学の共同研究によ
るものです。研究成果は、「Sc
ientific Reports」に掲載され
ています。近年、脳画像データ
を用いて精神疾患の特徴を理解
するための取り組みが続けられ
ています。なかでも、安静状態
における自発的な脳活動を機能
的MRI データとして記録し（安
静時脳機能画像：rsfMRI）、脳
領域間の時間的な同期関係（機
能結合:FC ）を求め、疾患と健
常対照との差異を比較すること
により、精神疾患の神経基盤に
ついて理解しようとする試みが
増えてきています。しかし、安
静時脳機能画像を用いて、うつ
病の判別を試みた研究は未だ少
なく、特に全脳データから疾患
特異的な少数の脳機能結合を同
定し、うつ病バイオマーカーを
開発した研究は行われていませ
ん。

そこで研究グループは、安静時
脳機能結合データに人工知能（
AI）、複数の機械学習アルゴリ
ズムを適用し、安静時脳機能結
合に基づいたメランコリー型う
つ病バイオマーカー（判別器）
を開発すること、そして、抗う
つ薬治療によるこのバイオマー
カーの変化について検討しまし
た。「メランコリア特徴を伴う
」うつ病とは、さまざまなサブ
タイプも指摘されるうつ病にお
いて、生物学的均質性が高く、
うつ病の中核群と考えられます。
はじめに、うつ病症例は広島市
近郊のクリニックから、健常者
は地方紙の広告を介して実験参
加に関する募集を実施。精神疾
患簡易構造化面接法（MINI）に
より判定したうつ病患者さん92
人（メランコリア特徴を伴うう
つ病65人を含む）と、年齢・性
別を合わせた健常者92人を解析
対象としました。うつ病患者さ
んに関しては、抗うつ薬治療開
始後0～2週以内にMRI の撮像を
行い、一部の症例で6～8週後に
再度撮像を行いました。外部独
立データとしては、量子科学技
術研究開発機構・放射線医学研
究所のMRI データを利用（投薬
前のうつ病患者さん11人、健常
者40人）。他の精神疾患として、
昭和大学の自閉症データ（患者
さん74人、健常者36人）、京都
大学の統合失調症データ（患者
さん68 人、健常者102人）も検
討に用いました。

次に、被験者に対してMRI 撮像
を実施しました。被験者に安静
にして眠らないように教示し、
３テスラのMRI を用いて安静時
脳機能画像を取得しました。続
いて、脳機能画像の解析に必要
な下処理を行った後、脳溝アト
ラスに従って全脳137 領域から
時系列データを抽出し、時系列
相関をまとめた相関行列データ
（9,316 の特徴量）を個人ごと
に作成しました。さらに、うつ
病の判別器作成に必要となるAI
(人口知能としての機械学習ア
ルゴリズムの組み合わせ )とし
て、性別、年齢、撮像環境（MR
I の機種等）に関わらず、疾患
の診断ラベルに基づく特徴量の
みに絞り込むため、正則化正準
相関解析（L1-SCCA ）を行った
上で、「うつ病か健常」の判別
に特に重要となる少数の脳機能
結合を抽出する目的で、スパー
ス・ロジスティック回帰（SLR）
を行いました。なお、アルゴリ
ズム内における情報漏洩対策と
して、連続的な入れ子式の特徴
選択を行い、一個抜き交差検証
（LOOCV ）による判別率を得ま
した。

その結果、うつ病患者全体を対
象として判別器を作成した場合
は、21個の脳機能結合が抽出さ
れ、判別率は60％に留まりまし
たが、メランコリア特徴を伴う
うつ病に限定した場合は、10個
の脳機能結合が抽出され、判別
率84％まで向上しました。外部
独立データに関しても統計的に
有意な判別が可能であることが
示されました。また、他のうつ
病のサブタイプ（非メランコリ
ー型、難治性うつ病）や、他の
精神疾患（自閉症、統合失調症
等）は判別しないことから、メ
ランコリア特徴を伴ううつ病に
特異的なバイオマーカー（判別
器）であることが示唆されまし
た。さらに、これらの脳機能結
合に対し、抗うつ薬である「選
択的セロトニン再取り込み阻害
薬（以下、SSRI）」による変化
について検討しました。結果、
抗うつ薬治療後6～8週間では、
ほとんどの結合が健常側に変化
しましたが、１つの脳機能結合
（左背外側前頭前野／下前頭回
から後部帯状回／楔前部の間の
時系列相関）は、抗うつ薬治療
による変化が見られませんでし
た。今回の研究成果により、全
脳データからうつ病の中核群と
されるメランコリア特徴を伴う
うつ病に特異的な安静時脳機能
結合を抽出し、AIを用いて高い
精度で判定できること、また、
SSRI治療により変化がみられな
い脳機能結合が存在することが
明らかになりました。また、バ
イオマーカーとして抽出された
脳機能結合は、抗うつ薬治療に
よる変化に差異がみられ、変化
しなかった結合には、「反復経
頭蓋磁気刺激療法（rTMS）」な
どの治療標的部位とされる左背
外側前頭前野や、抑うつ的反芻
思考に関わる,後部帯状回/楔前
部が含まれていました。「今後、
10分間のMRI 検査によりうつ病
の中核群の判定ができること、
薬物（SSRI等）による変化がみ
られない脳機能結合を標的とし
た新しいうつ病の治療法開発が
期待される」と、研究グループ
は述べています。

　テストの点で差異が生じ、才
を見つけた。　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 爪の黒色変化のﾒﾗﾉｰﾏ （悪性黒色腫）鑑別診断

　爪の黒色変化はあまり珍しい
ことではなく、その原因はさま
ざまです。「注意を要するのは、
ほくろによる色の変化です」と
話すのは、京都大学大学院医学
研究科特定准教授で皮膚科専門
の大塚篤司医師です。爪にでき
るほくろには良性と悪性があっ
て、悪性であるメラノーマ（悪
性黒色腫）の場合、早期に発見
して切除すれば治癒しますが、
治療が遅れれば命に関わるから
です。爪にできるほくろには、
爪甲色素線条（そうこうしきそ
せんじょう）という良性のもの
と、メラノーマという悪性のも
のがあります。爪甲色素線条は、
爪の付け根にある爪をつくる工
場（爪母）に、色素を作る細胞
が混入したため、生産される爪
が黒く変化するもので、黒色の
縦線が入った爪になります。い
ったんできれば、皮膚にできる
ほくろと同様に消えることはあ
りません。

　一方のメラノーマも、初期の
段階では、爪に黒色の縦線が現
れるだけで、見た目は爪甲色素
線条とそっくりです。通常は長
い期間をかけて悪性化していく
ので、両者を見分けるのは難し
いとされています。メラノーマ
と診断するには、局所麻酔下で
爪母の一部を切り取って検査（
生検）するしかありません。し
かし、爪母が切り取られた場所
には爪が生えてこないため、爪
の幅が狭くなるなど見栄えの問
題が生じます。皮膚科で縦線の
状態を定期的に経過観察しなが
ら、メラノーマを疑う所見が見
られるようになったら生検に踏
み切るのが一般的です。ほくろ
の他に、爪の下の内出血や外傷、
爪白癬（つめはくせん）や爪カ
ンジダ症などのカビによっても、
爪が黒く変化します。抗ガン剤
やミノマイシンという抗生物質、
アジソン病などの内分泌疾患で
も変色します。内出血であれば
ダーモスコピーという皮膚科医
用の虫眼鏡で観察すると、赤い
成分が見えるので出血だとすぐ
に分かります。

　爪白癬や爪カンジダ症も、皮
膚科医が直接、顕微鏡で確認す
れば容易に診断できます。薬剤
や内分泌疾患による場合は全身
性のため、多くの爪に色素沈着
が起こります。大塚医師は「こ
れらは原因が分かりやすく、治
れば、ほとんどの場合、色は消
失します」と話しています。

　しかし、大塚医師によれば、
車のドアに挟んだ爪が１～２カ
月たっても治らないと思ってい
たらメラノーマだったという例
や、患者さんの中には10～20年
前に爪に黒色の縦線があったと
いう例もあるということです。
メラノーマは、けがをきっかけ
に発症することや、まれに自然
治癒しますが、のちに他の場所
に現れる（転移）ことがありま
す。

　そうした経験から、大塚医師
は「変色はけがをしたせいだ、
色が消えたから大丈夫などと自
己判断せず、爪が黒くなったら
必ず早めに皮膚科専門医を受診
してください。爪に黒い縦線が
ある場合は、１週間に１回、セ
ルフチェックを欠かさないこと
も大切です」とアドバイスして
います。

　偏食により、爪の色が変色す
る。　　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　広島大学が３月12日、全脳デ
ータからうつ病の中核群とされ
る「メランコリア特徴を伴うう
つ病」に特異的な安静時脳機能
結合を抽出し、うつ病の判定を
人工知能(AI)により高い精度で
判定できる新たな診断法を開発
したと発表したのは、素晴らし
い業績です。以前にも広島大学
で、血液検査でうつ病を診断す
るという試みが行われたことが
あり、それについて過去のメル
マガに書いた覚えがあります。
今回のAIを用いた画像診断にし
ろ、過去の血液検査での診断に
しろ、客観的指標を用いて診断
出来るという点に変わりがなく
素晴らしい手法と感心しました。
　爪にできるほくろには良性と
悪性があって、悪性であるメラ
ノーマ（悪性黒色腫）の場合、
早期に発見して切除すれば治癒
しますが、治療が遅れれば命に
関わるということは、由々しき
ことであると思います。爪の色
が変わった位で、などと軽視す
るのが、一番恐ろしいことだと
思います。大塚医師の「変色は
けがをしたせいだ、色が消えた
から大丈夫などと自己判断せず、
爪が黒くなったら必ず早めに皮
膚科専門医を受診してください。
爪に黒い縦線がある場合は、１
週間に１回、セルフチェックを
欠かさないことも大切です」と
言うアドバイスを頭の隅に留め
ておく必要があるようです。

　警視は、現場を軽視しなかっ
た。　　　　　　　　　　　笑

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