診療マル秘裏話　 号外Vol.1772　令和2年4月10日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)難治性大腸ガン動物ﾓﾃﾞﾙにCMG 顕著な治療効果
2)高線量率放射線治療線源可視化と,品質保証ﾂｰﾙ

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　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 難治性大腸ガン動物ﾓﾃﾞﾙにCMG 顕著な治療効果

　京都大学は３月16日、大腸ガ
ンの標準治療薬オキサリプラチ
ンが効かなくなった治療抵抗性
大腸ガンの動物モデルにおいて、
水溶性プロドラッグ型クルクミ
ン（CMG ）が、顕著な抗腫瘍効
果を示すことを明らかにしたと
発表しました。これは、同大医
学研究科の金井雅史特定准教授、
同大大学院薬学研究科の掛谷秀
昭教授、株式会社セラバイオフ
ァーマらの研究グループによる
ものです。研究成果は、国際学
術誌「Cancer Science」のオン
ライン版に掲載されています。
ショウガ科のウコンに含まれる
ポリフェノール化合物クルクミ
ンは、ガン、心臓病、アルツハ
イマー等に対する治療薬として
の開発が期待されています。研
究グループはすでに、生体内に
おいて、CMG がクルクミンのプ
ロドラッグとして利用できるこ
とを証明しています。さらに、
ヒト結腸腺ガンHCT116細胞を移
植したマウスゼノグラフトモデ
ルにおいて、CMG は体重減少、
骨髄抑制、肝障害などの副作用
を伴うことなく、顕著な抗ガン
活性を発揮することも明らかに
しています。

大腸ガンの約40％に認められて
いるKRAS変異は、抗ガン剤オキ
サリプラチン療法に対する治療
抵抗性の要因であると考えられ
ており、この治療抵抗性メカニ
ズムとして、KRAS変異によるNF
-κB経路の活性化が挙げられま
す。一方、クルクミンはこのNF
-κB経路およびプロテアソーム
などを阻害することが報告され
ています。そこで研究グループ
は、オキサリプラチンに抵抗性
を持つヒト結腸腺ガンHCT116細
胞（KRAS変異、ガン抑制遺伝子
p53 欠損）を移植したマウスゼ
ノグラフトモデルにおけるCMG
の抗腫瘍効果を検討しました。

その結果、CMG は生体内におい
てクルクミンに変換され、KRAS
変異によって活性化された NF-
κB 経路を抑制し、オキサリプ
ラチン投与により認められる体
重減少、骨髄抑制、肝障害など
を伴うことなく、顕著な抗ガン
活性を示すことが明らかになり
ました。また、CMG はオキサリ
プラチンと併用することで、相
加的な抗ガン効果を示し、オキ
サリプラチンの副作用を増強し
ないことも明らかになりました。

今回の研究成果により、CMG が
オキサリプラチン抵抗性大腸ガ
ンに顕著な抗腫瘍効果を発揮す
ることが明らかになりました。
すでに、クルクミンがNF-κB経
路およびプロテアソームなどを
阻害すると報告されていること
から、CMG は、両経路が異常に
活性化された難治性ガンなどに
対して、安全性の高い治療薬と
しての実用化が期待されます。

　両経路が以上のように異常に
活性化された。　　　　　笑

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2】 高線量率放射線治療線源可視化と,品質保証ﾂｰﾙ

　名古屋大学は３月17日、高線
量率放射線治療の線源の可視化
に成功し、同療法における新た
な品質保証ツールを開発したと
発表しました。これは、同大大
学院医学系研究科の余語克紀助
教らのグループと、北里大学、
東京西徳洲会病院、広島ガン高
精度放射線治療センター、広島
大学との共同研究によるもので
す。研究成果は、「Scientific
Reports」オンライン版に掲載
されています。放射線療法の１
つである「高線量率小線源治療」
は、副作用が少なく、子宮頸が
んなどに集中して高い線量を投
与できるガン治療法です。放射
線を出す米粒大の線源を、専用
のチューブ等を通して体内のが
ん細胞近くまで運び、線源の止
まる位置と時間を制御してγ線
を当てる治療です。しかし、高
い線量率のため、線源動作のエ
ラーの見逃しがあると、誤照射
事故が起きる可能性があります。
そのため、治療前の検証で、線
源動作のエラーが目で見て分か
りやすい品質保証ツールがあれ
ば、事故を未然に防ぐのに有用
と考えられています。従来の品
質保証法では時間がかかり、い
くつかの異なる測定ツールを使
用する必要があり煩雑であると
いう問題があります。研究グル
ープは、目に見えないγ線を可
視化するため、人体に組成が近
く、身近な、「水の発光」（チ
ェレンコフ光）に着目しました。
192Irγ 線源によって照射され
た水からの発光を、CCD カメラ
を使用して撮影し、投影画像を
得ました。シミュレーション計
算との比較から、観測された光
は、主にγ線からのコンプトン
散乱電子によって生成されたチ
ェレンコフ光であることを確認
しました。チェレンコフ光の分
布は、線源のごく近くを除き、
治療計画用ソフトウェアを使用
して計算された線量分布と一致
し、補正を必要としませんでし
た。

また、発光の強度から線源の強
さ（放射能）を測定することが
できました。さらに、発光画像
から線源の止まる位置を測定し
たところ、従来のフィルム測定
と同程度の空間分解能で測定で
きました。この方法は、一枚の
投影画像を使用して、線量分布、
線源強度、線源位置を同時に測
定できるため、高線量率小線源
治療の迅速かつ簡単な品質保証
法に適していると考えられます。

「この方法により、線源動作エ
ラーを未然に発見することで、
さらに、安全なガン放射線治療
に寄与すると期待される。放射
線による水の発光を、広くガン
放射線治療の品質保証法に適用
できる可能性を示すことができ
るため、さらなる応用が期待さ
れる」と、研究グループは述べ
ています。

　水の発光を発酵状態の評価に
使う。　　　　　　　　　　笑

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編集後記

　京都大学が３月16日、大腸が
んの標準治療薬オキサリプラチ
ンが効かなくなった治療抵抗性
大腸ガンの動物モデルにおいて、
水溶性プロドラッグ型クルクミ
ン（CMG ）が、顕著な抗腫瘍効
果を示すことを明らかにしたと
発表したのは、素晴らしい業績
です。水溶性プロドラッグ型ク
ルクミンは、ショウガ科のウコ
ンに含まれるポリフェノール化
合物クルクミンの働きはそのま
まに、ガン、心臓病、アルツハ
イマー等に対する治療薬として
の開発が期待されているプロド
ラッグ（体内に入ってからクル
クミンになる先駆物質）です。
私も、低分子高吸収型のクルク
ミンを内服していて、その効果
は実感しています。
　名古屋大学が３月17日、高線
量率放射線治療の線源の可視化
に成功し、同療法における新た
な品質保証ツールを開発したと
発表したのは、素晴らしい業績
です。　放射線治療を希望する
ガン患者さんにとっては、大き
な福音になるものと思われます。
放射線療法の１つである「高線
量率小線源治療」は、副作用が
少なく、子宮頸ガンなどに集中
して高い線量を投与できるガン
治療法ですが、高い線量率のた
め、線源動作のエラーの見逃し
があると、誤照射事故が起きる
可能性があったので、事故が起
きないよう、放射線による水の
発光を、広くガン放射線治療の
品質保証法に適用できる可能性
を示したのは、慧眼だったと思
います。

　歩哨が、索敵能力を保証され
る。　　　　　　　　　　　笑

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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
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診療マル秘裏話　 Vol.798　平成31年3月27日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)ﾄﾞｰﾋﾟﾝｸﾞ検査で資格停止の選手処分を取り消す
2)腫瘍内免疫細胞を疲弊化する分子ﾒｶﾆｽﾞﾑを解明

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　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 ﾄﾞｰﾋﾟﾝｸﾞ検査で資格停止の選手処分を取り消す

　日本アンチ・ドーピング機構
（ＪＡＤＡ）は3月4日、ドーピ
ング検査で禁止薬物に陽性反応
を示したため、暫定的資格停止
処分になっていたレスリング男
子の阪部創選手（25）（自衛隊）
について処分を取り消すと発表
しました。選手が飲んでいた胃
腸薬から、本来含まれていない
はずの禁止物質が検出されたた
め、選手に過失はないと認定し
ました。

　発表によると、阪部選手は昨
年６月の検査で、利尿作用のあ
る禁止薬物のアセタゾラミドが
検出されました。身に覚えがな
かったため、所属チームの医師
から処方された薬等の成分分析
を検査機関に依頼したところ、
沢井製薬（本社・大阪市）の胃
腸薬「エカベトＮａ顆粒サワイ」
からアセタゾラミドが検出され
たということです。

　これを受けて同社は3月4日、
この薬の使用中止を呼びかける
とともに自主回収を行うと発表
しました。原料メーカーの製造
段階で混入した可能性があると
して調査を進めています。この
薬は月約100 万包が出荷されて
いるということです。アセタゾ
ラミドは緑内障などの治療薬と
して使われています。

　阪部選手は2016年の世界選手
権代表の実力者で、禁止薬物が
検出された昨年の全日本選抜選
手権では準優勝しました。処分
取り消しを受け、「資格停止が
なくなりチームでの練習も再開
しました。（2020年の）東京五
輪の代表選考を目指して努力し
ます」などとコメントしました。

　先行逃げ切りの代表選考。笑

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2】 腫瘍内免疫細胞を疲弊化する分子ﾒｶﾆｽﾞﾑを解明

　慶應義塾大学は２月28日、マ
ウスモデルを用いて、腫瘍内の
免疫細胞（Ｔ細胞）を疲弊化す
る分子メカニズムを解明し疲弊
した免疫を回復させることでよ
り効果的なガン治療へ応用でき
ることを証明したと発表しまし
た。この研究は、同大医学部微
生物学・免疫学教室の吉村昭彦
教授と、米ラホヤ免疫アレルギ
ー研究所のAnjana Rao教授らの
共同研究グループによるもので
す。研究成果は、英科学雑誌「
Nature」のオンライン速報版に
２月27日付で公開されました。

　近年、オプジーボ（抗PD-1抗
体）などの「免疫チェックポイ
ント阻害剤」が、ある種のガン
治療に有効であるとして注目さ
れています。また、ガン患者さ
んの腫瘍組織などから分離した
ガンに特異的なＴ細胞を試験管
内で大量培養し、患者さんへ再
び戻す「細胞移入療法」も有用
な治療法と考えられています。
しかしながら、ガン組織や試験
管内で何度も刺激を受けること
で、Ｔ細胞は「疲弊」と呼ばれ
る機能不全状態に陥ってしまい
ます。

　疲弊したＴ細胞の特徴は、PD
-1やTim3といったＴ細胞の活性
化を抑制する複数のチェックポ
イント分子を細胞表面に高度に
発現することと、インターフェ
ロン（IFN ）γや腫瘍壊死因子
（TNF ）αといった抗腫瘍性サ
イトカインの産生が低下するこ
とです。一旦疲弊状態に陥った
Ｔ細胞は、患者体内に戻しても
ガン細胞を攻撃する力が弱く、
十分な治療効果を得ることがで
きません。 これが、ガン免疫
療法の治療効果を減弱させる要
因の１つと考えられていますが、
これまで「Ｔ細胞の疲弊化」を
生み出す分子メカニズムは不明
でした。

　今回研究グループは、マウス
腫瘍モデルを用いて、腫瘍内で
疲弊化したＴ細胞に特徴的な遺
伝子の発現調節領域の性質を解
析しました。その結果、疲弊化
Ｔ細胞で発現が上昇する多くの
遺伝子の調節領域には、「Nr4a」
という転写因子の結合配列が認
められることが判明しました。
特にPD-1遺伝子では、上流のエ
ンハンサー領域にNr4aが結合し、
PD-1の発現を増大して安定化さ
せると分かりました。Nr4aには
３つの類似遺伝子があり、どれ
も似た機能を持ちますが、今回、
腫瘍に集積する疲弊化したＴ細
胞では、この３つすべての遺伝
子発現が高まっていました。ま
た、刺激を受けていないＴ細胞
にそれぞれのNr4a遺伝子を強制
的に発現させたところ、疲弊し
たＴ細胞に似た特徴的な変化が
誘導されました。

　次に３つのNr4a遺伝子をすべ
て欠損するＴ細胞を用いて腫瘍
マウスへの細胞移入実験を行い
ました。細胞表面マーカーで評
価したところ、通常のＴ細胞は
腫瘍内で50％以上が疲弊化しま
したが、Nr4a遺伝子をすべて欠
損するＴ細胞では疲弊化したの
は20％程度でした。Ｔ細胞移入
療法として、腫瘍に特異的なＴ
細胞を腫瘍モデルマウスに投与
すると、通常のＴ細胞でも若干
の腫瘍の退縮効果はみられるも
のの、投与90日後には全例死亡
しました。一方、Nr4a遺伝子欠
損Ｔ細胞では、腫瘍の退縮効果
が強く、投与90日後でも70％以
上のマウスが生存していました。
すなわちNr4aがＴ細胞の「疲弊」
にとって極めて重要な遺伝子で
あることと、これを取り除くこ
とで強力な抗ガン作用が得られ
ることが分かりました。

　研究グループは先行研究で、
Nr4a遺伝子が制御性Ｔ細胞を生
み出す重要な遺伝子であること
を報告しており、さらに、Nr4a
の活性を抑制する薬剤のスクリ
ーニングにより、抗ガン剤のカ
ンプトテシン（CPT-11、イリノ
テカン）がNr4aの転写活性を阻
害することを発見、マウス腫瘍
モデルでカンプトテシンが腫瘍
攻撃性のＴ細胞を増やし腫瘍保
護的な抑制性Ｔ細胞を減少させ
ることも報告しています。また、
別のグループからはカンプトテ
シンと免疫チェックポイント阻
害剤を併用すると抗ガン効果が
増強されることが報告されてい
ます。これらの結果から、Nr4a
を標的とする阻害剤はガン治療
の新たな標的になり得ることが
示されています。

　研究グループは、「次の課題
は、実際にヒト腫瘍内のＴ細胞
で同様の機構が認められるか、
Nr4a阻害剤がヒト腫瘍でも効果
があるかを確かめること」だと
しています。

　主要な腫瘍の縮小効果。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　日本アンチ・ドーピング機構
（ＪＡＤＡ）は3月4日、ドーピ
ング検査で禁止薬物に陽性反応
を示したため、暫定的資格停止
処分になっていたレスリング男
子の阪部創選手（25）（自衛隊）
について処分を取り消すと発表
したのは喜ばしい事です。今度
出版の本「難病治療はなぜ成功
しないのか？」にも書きました
がこのような冤罪ともいえる例
は、多々あります。意図的に飲
み物に禁止薬物を混入させた例
が実際にあるのです。スポーツ
選手の選手寿命は、一般の職業
より短いことが知られています。
その短い選手寿命が削られて、
なおかつ一時の汚名を被せられ
る訳ですから、本当に辛かった
と思います。阪部選手これから
頑張って、失われた時間を取り
返して下さいね。応援していま
す。
　慶應義塾大学は２月28日、マ
ウスモデルを用いて、腫瘍内の
免疫細胞（Ｔ細胞）を疲弊化す
る分子メカニズムを解明し疲弊
した免疫を回復させることでよ
り効果的なガン治療へ応用でき
ることを証明したと発表したの
は素晴らしい業績です。しかし、
より効果的なガン治療へ応用で
きるかと言えば疑問です。なぜ
ならNr4aの活性を抑制する薬剤
のスクリーニングにより、抗が
ん剤のカンプトテシン（CPT-11、
イリノテカン）が、Nr4aの転写
活性を阻害することを発見、マ
ウス腫瘍モデルでカンプトテシ
ンが腫瘍攻撃性のＴ細胞を増や
し腫瘍保護的な制御性Ｔ細胞を
減少させることも報告したと言
うことなのですが、この抗ガン
剤のイリノテカンの添付文書を
読んでみると禁忌の場合が多く、
赤字の警告の文章が一杯並んで
いました。少なくとも私はこの
抗ガン剤を使う気がしません。
サプリで同じようなインターフ
ェロンの働きを増やすものを知
っており、免疫調整療法として
ガンや、難病の患者さんに臨床
研究を行っています。

　町政を調整する。笑

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このメールマガジンは以下の配信システムを利用して
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「まぐまぐ」www.mag2.com/m/0000121810.html
（イジニイワト）

発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
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