診療マル秘裏話　 号外Vol.1724　令和2年2月14日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)BMCTで液体糊成分添加薬剤使い治療効果を向上
2)亜鉛欠乏による、大腸炎増悪メカニズムを解明

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　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 BNCTで液体糊成分添加薬剤使い治療効果を向上

　ホウ素を含む薬剤をガン細胞
に取り込ませて中性子を照射し、
ホウ素から出る粒子でガン細胞
を殺す「ホウ素中性子捕捉療法」
（ＢＮＣＴ）で、東工大などの
研究チームは、１月22日、液体
のりの主成分を加えた薬剤で治
療効果を大幅に向上させたと発
表しました。成果は同日付の米
科学誌サイエンス・アドバンシ
ズに掲載されました。
　ＢＮＣＴは、ガン細胞が取り
込みやすいアミノ酸にホウ素を
結合させた化合物（ＢＰＡ）を
注射し、蓄積させた上でエネル
ギーの低い中性子を照射します。
中性子を浴びたホウ素から殺傷
力の高いアルファ粒子が放出さ
れ、ガン細胞を殺します。他の
細胞を傷つけず副作用が少ない
治療法として期待されています
が、一層の効果向上にはＢＰＡ
がガン細胞内にとどまる時間を
長くする必要がありました。
　東工大の野本貴大助教らは、
液体のりの主成分ポリビニルア
ルコールをホウ素に混ぜること
で、ＢＰＡが連なった構造の新
薬剤を開発し、ガン細胞への取
り込まれ方が変わり、排出され
にくくなりました。
　皮下にガン細胞を移植したマ
ウスを使った実験では、従来の
ＢＰＡに比べ、ガン細胞内の集
積量や滞留時間が増加しました。
中性子の照射後、ガン細胞が消
失するなど、根治に近い効果が
みられました。

　比嘉さんが皮下注射された。
笑

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2】 亜鉛欠乏による、大腸炎増悪メカニズムを解明

　石川県立大学は１月17日、亜
鉛欠乏による大腸炎増悪メカニ
ズムを解明したと発表しました。
これは、同大生物資源環境学部
食品生化学研究室准教授 東村
泰希および京都府立医科大学大
学院医学研究科医療フロンティ
ア展開学（消化器内科学併任）
髙木智久准教授、同・消化器内
科学 内藤裕二准教授、同・伊
藤義人教授らの研究グループに
よるものです。研究成果は、科
学雑誌「Journal of Crohn’s
and Colitis 」に掲載されてい
ます。腸管粘膜にはマクロファ
ージ（Mph ）や樹状細胞など多
くの自然免疫細胞が存在してお
り、腸管における免疫応答や蠕
動運動などの生理的機能の恒常
性を維持する上で重要な役割を
果たしています。これらの免疫
細胞の異常な活性化が、炎症性
腸疾患の発症要因のひとつと考
えられています。

Mph は腸管粘膜固有層に最も多
く存在する貪食細胞で、腸管炎
症の病態形成におけるMph の機
能が注目されています。炎症型
（M1）と炎症抑制型（M2）に大
別されており、炎症病態の形成
にはM1型のMph が関与すると考
えられています。一方で、M2型
Mph の分化誘導は、炎症性腸疾
患の抑制に奏功する可能性が示
されています。これらの考えを
基に研究グループはこれまで、
Mph の分化制御と腸管炎症に関
する研究を進めており、遺伝子
改変マウスや食品由来因子を用
いて、Mph のM2誘導を基軸とし
た大腸炎抑制に関する知見を報
告してきました。

必須微量元素である亜鉛は、生
体の免疫応答に深く関与してい
ます。さまざまな炎症病態モデ
ルにおいて亜鉛の重要性が示さ
れていますが、腸管炎症と亜鉛
に関する知見は未だ不十分です。
一方、これまでの臨床的な知見
として、炎症性腸疾患の罹患者、
特にクローン病患者さんの血中
亜鉛濃度は、健常者に比べて低
値を示すことが知られています。
しかし、血中亜鉛濃度の低下に
伴う腸管炎症病態への影響に関
しては不明な点が多く、その詳
細は明らかになっていません。
そこで研究グループは、Mph 分
化機構に焦点を当て、亜鉛欠乏
が腸管炎症に及ぼす病態生理的
作用に関して明らかにすること
を目的とし、研究を行いました。
まず、亜鉛欠乏マウスを作製し、
同マウスにおいて炎症性腸疾患
の実験モデルであるトリニトロ
ベンゼンスルホン酸誘発性大腸
炎モデルを作製しました。その
結果、亜鉛欠乏に伴い大腸炎が
著明に増悪することを見出しま
した。その後、フローサイトメ
ーターを用いて作用機序を解析
した結果、大腸粘膜固有層にお
いて炎症型であるM1型Mph の増
加ならびに17型ヘルパーＴ（Th
17）細胞が活性化することが判
明しました。また、Th17細胞の
活性化には、M1型Mph から分泌
されるインターロイキン-23（I
L-23）が関与することを明らか
にしました。

次に、マウス骨髄由来単球より
分化誘導したマウス骨髄由来マ
クロファージ（BMDM）を用いて、
Mph におけるIL-23 発現と、亜
鉛欠乏との関係を調べました。
その結果、亜鉛キレーターであ
るTPENの添加により細胞内亜鉛
欠乏を呈したBMDMでは、IL-23
を構成するサブユニットである
IL-23p19の発現が有意に亢進す
ることを見出しました。さらに、
亜鉛欠乏に伴うIL-23p19の発現
亢進には、インターフェロン応
答型転写因子であるIRF5の核内
移行ならびにIL-23p19プロモー
ター上へのリクルートの促進が
関与することを明らかにしまし
た。クロ―ン病患者などの炎症
性腸疾患患者さんの血中亜鉛濃
度が低値を示すことは古くから
知られていましたが、腸管炎症
におけるその意義についてはこ
れまで明らかにされていません
でした。今回の研究で、亜鉛が
欠乏することにより、インター
フェロン応答型転写因子IRF5の
核内移行に起因したMph のM1分
化を介した腸管炎症病態進展機
構の一端が解明されました。

研究グループは、「亜鉛欠乏に
よって惹起されるIL-23/Th17経
路活性化は炎症性腸疾患のみな
らず、多くの自己免疫疾患の病
態形成に関与することが知られ
ていることから、本知見は亜鉛
を用いた炎症性腸疾患治療の再
考に役立つだけでなく、その他
多くの自己免疫疾患に対する治
療戦略構築に対して有用な情報
となることが期待される」と、
述べています。

　毛色の違う経路活性化につい
て調査する。　　　　　　　笑

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編集後記

　ホウ素を含む薬剤をガン細胞
に取り込ませて中性子を照射し、
ホウ素から出る粒子でガン細胞
を殺す「ホウ素中性子捕捉療法」
（ＢＮＣＴ）で、東工大などの
研究チームは、１月22日、液体
のりの主成分を加えた薬剤で治
療効果を大幅に向上させたと発
表したのは、喜ばしいことです。
動物実験とはいえ、のりの主成
分を加えた薬剤で治療効果を大
幅に向上させたということが、
証明されたのは偉大な業績です。
液体のりの主成分は、幹細胞の
培養でも、その威力を発揮しま
した。のりの主成分を加えた、
薬剤での臨床試験もしくは、臨
床研究が待ち望まれます。
　石川県立大学が１月17日、亜
鉛欠乏による大腸炎増悪メカニ
ズムを解明したと発表したのは、
素晴らしい業績です。亜鉛欠乏
と言えば、嗅覚・味覚障害です
が、大腸炎の増悪にも関係して
いたとは、本当に人間の身体に
必要とされるミネラルであると
いうことが実感されます。欧米
では、セックス・ミネラルと呼
ばれることもあるようです。肝
心な所で、活躍するミネラルと
考えても差し支えないでしょう。
貝の牡蠣などに多く含まれます
が、だからと言って鮮度の落ち
る貝の牡蠣を食べ過ぎるとノロ
ウイルスによる胃腸炎を発症す
る可能性が高くなりますので、
注意が必要です。

　中尉が下士官を注意する。笑

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診療マル秘裏話　 Vol.790　平成31年1月30日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)ｹﾞﾉﾑ編集技術を悪用する遺伝子ﾄﾞｰﾋﾟﾝｸﾞ防止策
2)ガン等の腫瘍を溶解するｱﾃﾞﾉｳｲﾙｽの開発に成功

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 ｹﾞﾉﾑ編集技術を悪用する遺伝子ﾄﾞｰﾋﾟﾝｸﾞ防止策

　効率良く遺伝子を改変できる
ゲノム編集技術を悪用し、スポ
ーツ選手の運動能力を高める「
遺伝子ドーピング」を防ごうと、
日本の生命倫理学者らが中心に
なって、2019年３月に国際的な
研究会を設立します。2020年の
東京五輪・パラリンピックを前
に、想定される応用例を検討し、
倫理的な課題などを整理します。
遺伝子ドーピングについて、日
本の研究者による本格的な議論
の場ができるのは初めてです。
ゲノム編集技術は簡単で精度が
高く、農作物や魚等の品種改良
の研究が急速に進んでいます。
米国ではすでに、ゲノム編集を
使った難病患者さんの治療も始
まっています。

　このため、研究者の間で「ゲ
ノム編集を悪用して筋力を増強
したり、血液で運ぶ酸素の量を
増やしたりする事で、運動能力
を向上させる行為が広がりかね
ない」との懸念が高まり、世界
反ドーピング機関（ＷＡＤＡ）
は2018年、ゲノム編集を使った
ドーピング行為を禁止しました。
ただ、スポーツ関係者の間では
認知度が低く、十分な対策が取
られていません。

　そこで、ゲノム編集に詳しい
生命倫理やスポーツ哲学の専門
家が本年３月に会合を東京都内
で開き、技術の進展状況やスポ
ーツで想定される応用例を議論
します。米国の専門家も招き、
継続的に議論を続けます。日本
アンチ・ドーピング機構（ＪＡ
ＤＡ）やスポーツ医学の専門家
にも参加を呼びかけます。

　2018年11月には中国人研究者
が人間の受精卵にゲノム編集を
行い、双子を誕生させたと主張
しました。この技術を使って、
生まれつき運動能力が高い子ど
もを作り出すことへの懸念も広
がります。

　研究会を準備する竹村瑞穂・
日本福祉大准教授（スポーツ倫
理学）は「人間の能力を高める
という行為はスポーツ界にとど
まらず、社会全体の問題に広が
る可能性がある」と、問題点を
指摘しています。

　化膿の可能性を指摘する。笑

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2】 ガン等の腫瘍を溶解するｱﾃﾞﾉｳｲﾙｽの開発に成功

　北海道大学は12月26日、ガン
細胞などの中にAU-rich elemen
t（ARE）と呼ばれる分解シグナ
ルを持つmRNAが安定して存在し
ていることを利用し、ガンなど
の腫瘍を溶解させるアデノウイ
ルスの開発に成功したと発表し
ました。この研究は、同大大学
院歯学研究院の東野史裕准教授
らの研究グループによるもので
す。研究成果は、Oncology Rep
orts誌に掲載されました。

AREは、mRNAの分解シグナルで、
ARE-mRNAは通常転写後すぐに分
解されます。ARE-mRNAは、ガン
原遺伝子など細胞の増殖に関わ
る遺伝子から転写されるmRNAに
多いとされています。何らかの
原因で安定化システムに異常が
起こり、ARE-mRNAが恒常的に安
定化されると、発ガンや炎症等
さまざまな疾患に関わることが
知られています。

研究グループはこれまでに、が
ん細胞などではARE-mRNAが恒常
的に核外輸送・安定化されてい
ることを解明しました。さらに、
ARE-mRNAの安定化がアデノウイ
ルスの増殖にも必要であること
を突き止め、この安定化にはウ
イルス遺伝子産物E4orf6が必須
であることも見出しました。こ
れらの成果から、E4orf6を欠失
したアデノウイルス「dl355 」
は、ARE-mRNAがあらかじめ安定
化されているガン細胞では増殖
し、最終的には細胞を溶解しま
す。一方、正常細胞ではE4orf6
がないためあまり増殖できず、
細胞に影響を与えない事が期待
されています。このような背景
から、E4orf6欠失アデノウイル
スを、腫瘍溶解アデノウイルス
として開発したということです。
今回の研究では、HeLa、C33A、
A549、H1299などのガン細胞とB
J細胞などの正常細胞に、dl355
を感染させてウイルス増殖を検
討しました。その結果、ガン細
胞の方が正常細胞と比べて1,00
0～10,000 倍程度ウイルス生産
量が高くなりました。同様の細
胞に、dl355をMOI（細胞１個に
感染させるウイルスの数）を変
えて感染させ、約１週間後の生
細胞を染色した所、ガン細胞で
は感染させるdl355のMOIが高く
なるほど細胞死が見られ、正常
細胞では細胞死がほとんど起こ
らなかったということです。

次に、ヌードマウスの皮下にHe
La細胞を移植して腫瘍を形成し
ました。dl355 を腫瘍に直接投
与して腫瘍の縮小を観察したと
ころ、dl355 投与群では腫瘍の
縮小が見られdl355 は動物実験
でも効果があることが判明しま
した。さらに、中国で臨床応用
されている腫瘍溶解ウイルスと
同等のウイルスと、dl355 の持
つ腫瘍溶解効果を比較すると、
dl355 の効果の方が高いことも
見出しました。これらの結果か
ら、dl355 は腫瘍溶解ウイルス
として十分な能力を持つことが
明らかになったとしています。

ARE-mRNAの核外輸送・安定化は、
ガン特有の現象ではなく、炎症
性疾患やウイルス性疾患など、
さまざまな疾患の細胞で見られ
ます。研究グループは、「dl35
5 感染による細胞溶解を治療法
として確立できれば、どのよう
な疾患にも利用できる可能性が
ある。今後、さまざまな疾患に
対する新たな治療法『ウイルス
療法』の開発が期待できる」と、
述べています。

　両方の療法を検討する。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　効率良く遺伝子を改変できる
ゲノム編集技術を悪用し、スポ
ーツ選手の運動能力を高める「
遺伝子ドーピング」を防ごうと、
日本の生命倫理学者らが中心に
なって、2019年３月に国際的な
研究会を設立するということは、
喜ばしい事だと思います。スポ
ーツはフェアー精神に基づいて
行われるのは、当然のことであ
り、ドーピングをすることによ
って精神や身体の異常をきたす
ことになれば、何のための競技
かという議論になります。スポ
ーツ関係者の間では認知度が低
く、十分な対策が取られていな
いということは、選手が故意に
ドーピングをしたと陥れられる
危険性を考えた方がよいと思わ
れます。
　ガン細胞などの中にAU-rich
element（ARE）と呼ばれる分解
シグナルを持つmRNAが安定して
存在していることを利用し、が
んなどの腫瘍を溶解させるアデ
ノウイルスの開発に成功したと
発表したのは、偉大な業績です。
ウイルス療法は、東大の医科研
や鹿児島大学や岡山大学で実用
化されていますが、ウイルスを
感染させることで、腫瘍を溶解
することから、正常細胞への働
きに注目がなされます。上記の
ウイルス療法の場合、正常細胞
ではE4orf6がないため、あまり
増殖できず、細胞に影響を与え
ないという担保があるからこそ
成り立つウイルス療法であると
私は考えています。dl355 感染
による細胞溶解を治療法として
確立できれば、どのような疾患
にも利用できる可能性が出ると
いうことですから、素晴らしい
応用を期待したいと思います。

　妖怪が魂を溶解して、なんか
用かいと言った。笑

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（イジニイワト）

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