診療マル秘裏話　 号外Vol.1701　令和2年1月18日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)画像強調内視鏡観察が胃ガンリスク評価に有用
2)咀嚼で大脳ﾏｲﾈﾙﾄ神経活性化,大脳皮質血流増加

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 画像強調内視鏡観察が胃ガンリスク評価に有用

　京都府立医科大学は12月24日、
レーザー光による画像強調内視
鏡観察（Linked color imaging）
が、ピロリ菌除菌後に発見され
る胃ガンのリスク評価に有用で
あることを明らかにしたと発表
しました。この研究は、同大大
学院医学研究科消化器内科学の
間嶋淳研修員、土肥統助教、内
藤裕二准教授、伊藤義人教授ら
の研究グループによるものです。
研究成果は、科学雑誌「Gastro
intestinal Endoscopy」に掲載
されています。

現在、日本において胃ガンは罹
患数が２番目に多いガンです。
多くの胃ガンの原因はピロリ菌
であり、胃ガン予防のためにピ
ロリ菌の除菌が有効であること
が分かっています。しかし、ピ
ロリ除菌後にも胃ガンが発症す
ること（除菌後胃ガン）がしば
しばあり、除菌後胃ガンによる
死亡を減少させるためには、そ
ういった胃ガンの発症リスクが
高い人を明らかにする必要があ
ります。

近年、内視鏡検査で胃粘膜の状
態を評価すること（内視鏡所見）
で胃ガンのリスクを判定する方
法が注目を集めています。内視
鏡機器の技術革新はめざましく、
より正確に消化管のガンを発見
し診断することなどを目的とし
て、さまざまな特殊光による観
察（画像強調観察）が開発され
ています。2012年には富士フイ
ルム株式会社がレーザー光源を
用いた内視鏡システムを開発し、
画像強調観察であるLinked col
or imaging (以下、LCI)モード
が日常臨床に応用されるように
なりました。研究グループはこ
れまでに、通常観察と比較して、
LCI を用いることによりピロリ
菌感染を示唆する内視鏡所見を
認識しやすくなることを報告し
ています。しかし、この新しい
画像強調観察であるLCI を用い
た内視鏡所見によるピロリ除菌
後の胃ガンリスク評価について
はあまり報告がないのが現状で
す。今回の研究では、ピロリ除
菌後に京都府立医科大学附属病
院で胃ガンスクリーニングのた
めに胃カメラを受けた患者さん
を対象に、除菌後胃ガンが見つ
かった症例（109 人）と除菌後
胃ガンがない症例（85人）の内
視鏡所見の違いについて比較し
ました。除菌後胃ガンが見つか
った症例に多く見られる内視鏡
所見を解析、ピロリ除菌後に胃
ガンが発症するリスクを判定し
ました。

結果、除菌後胃ガンが見つかっ
た症例では、有意に「地図状発
赤」という所見がみられました。
逆に除菌後胃ガンがない症例で
は、有意に「regular arrangem
ent of collecting venules（R
AC）」という所見がみられると
いうものでした。「地図状発赤」
がある症例は、「地図状発赤」
がない症例に比べて、3.6 倍も
除菌後胃ガンが見つかることも
明らかになりました。さらに「
地図状発赤」は、通常のモード
（白色光、white light imagin
g; WLI）を使って観察するより
もLCI を用いる方がより正確に
評価ができることが分かりまし
た。

これまでもピロリ除菌後の胃が
んのリスクとなる内視鏡所見の
報告はありましたが、今回新た
に地図状発赤がリスクであるこ
とが分かりました。さらに地図
状発赤についてはLCI を用いる
方が見やすく、これまで通りの
観察では胃ガンのリスクを過少
評価してしまう可能性が示唆さ
れました。「本研究成果により、
LCI を用いた胃ガンリスクの正
確な評価が日本だけでなく世界
に広がり、最終的にそのことが
より多くの胃ガンの早期発見・
治療につながることが期待され
る」と、研究グループは述べて
います。

　胃ガンのため依願退職した。
笑

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2】 咀嚼で大脳ﾏｲﾈﾙﾄ神経活性化,大脳皮質血流増加

　東京都健康長寿医療センター
研究所は12月25日、咀嚼によっ
て大脳のマイネルト神経が活性
化され、大脳皮質の血流量が著
しく増加するという新たなメカ
ニズムを明らかにしたと発表し
ました。これは同センターの堀
田晴美研究部長らの研究グルー
プによるものです。成果は脳循
環代謝の国際ジャーナル「Jour
nal of Cerebral Blood Flow a
nd Metabolism 」に掲載されて
います。咀嚼は、摂食・消化を
助けるだけでなく、覚醒作用や
認知機能の向上など、脳の働き
にも有益な作用があるといわれ
ています。これまで咀嚼中に大
脳の血流量が増加することはわ
かっていましたがその仕組みは
不明でした。研究グループは、
大脳皮質の血流量調節において、
大脳のマイネルト神経細胞が関
わっていること、さらに歩行す
るとこの神経細胞が活性化され、
脳血流が増えることをこれまで
に示してきました。この神経は
認知機能に重要で、アルツハイ
マー型認知症ではこの神経細胞
が変性・脱落してしまうことが
知られています。これをふまえ、
研究グループは「咀嚼は歩行と
同様にリズム運動の一つで、咀
嚼でもマイネルト神経細胞が活
性化されて脳の血流量を増やす
のではないか」と予想し、研究
を行いました。はじめに、麻酔
ラットで咀嚼を起こす大脳皮質
の咀嚼野を電気刺激して、脳の
血流量とマイネルト神経細胞の
活動との関係を調べました。麻
酔ラットの大脳皮質咀嚼野に電
極を埋め込み電気刺激を加える
と、大脳皮質の前頭葉や頭頂葉
で50％近くも血流量が増加しま
した。このとき、マイネルト神
経細胞の活動が著しく増加する
こと、マイネルト神経細胞が活
動できなくする処置を施すと、
咀嚼野の刺激による脳血流増加
反応が小さくなってしてしまう
ことも分かりました。

この反応は咀嚼筋の収縮によっ
て脳が刺激されたことによるも
のなのかを調べるため、筋が収
縮しなくなる薬を投与してから
咀嚼野の刺激をしました。する
と、筋は動かないにもかかわら
ず、脳血流は薬の投与前と同じ
ように増加していたことが分か
りました。

これらの結果から、大脳皮質咀
嚼野がはたらくとき、つまり自
分の意志で咀嚼しようとすると
き、認知機能に重要なマイネル
ト神経細胞が活性化し、大脳皮
質の広範な領域で血流量が増加
すること、しかもこの反応には、
咀嚼筋が、どのように動くかは
関係していないことが新たに分
かりました。咀嚼をイメージす
るだけで、実際に咀嚼するのと
同じように、脳が活性化されう
ると考えられます。「この結果
は、イメージトレーニングを生
かした、高齢者の認知症予防の
新しい方法の開発につながると
期待される」と、研究グループ
は述べています。

荒城の月を歌って認知機能の
向上を図る。　　　　　　　笑

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編集後記

　京都府立医科大学が12月24日、
レーザー光による画像強調内視
鏡観察（Linked color imaging）
が、ピロリ菌除菌後に発見され
る胃ガンのリスク評価に有用で
あることを明らかにしたと発表
したのは、素晴らしい業績です。
ピロリ除菌後にも胃ガンが発症
すること（除菌後胃ガン）がし
ばしばあり、除菌後胃ガンによ
る死亡を減少させるためには、
そういった胃ガンの発症リスク
が高い人を明らかにする必要が
あるということは初耳でした。
ただピロリ菌除菌と一口に言っ
ても、抗生物質を使うものと、
パプラールという内服のサプリ
メント（清涼飲料水に分類）で
は、ちがうのではないかと考え
られます。抗生物質による除菌
では、腸内細菌叢のを乱す影響
を考えなければなりませんが、
パプラール内服では、腸内細菌
叢をむしろ整える良い影響が出
ると考えられるからです。
　東京都健康長寿医療センター
研究所が12月25日、咀嚼によっ
て大脳のマイネルト神経が活性
化され、大脳皮質の血流量が著
しく増加するという新たなメカ
ニズムを明らかにしたと発表し
たのは、偉大な業績です。咀嚼
は、摂食・消化を助けるだけで
なく、覚醒作用や認知機能の向
上など、脳の働きにも有益な作
用があるといわれていて、これ
まで咀嚼中に大脳の血流量が増
加することは分かっていました
がその仕組みは不明だったこと
を考えると大きな進歩と言える
でしょう。大脳皮質咀嚼野がは
たらくとき、つまり自分の意志
で咀嚼しようとするとき、認知
機能に重要なマイネルト神経細
胞が活性化し、大脳皮質の広範
な領域で血流量が増加すること、
しかもこの反応には、咀嚼筋が、
どのように動くかは関係してい
ないことが新たに分かったと言
うことで、しかも咀嚼をイメー
ジするだけで、実際に咀嚼する
のと同じように、脳が活性化さ
れうると考えられるということ
は人間の持っている素晴らしい
能力を発掘したと言っても過言
ではないと思われます。

　医師の巌のごとき固き意思を
感じた。　　　　　　　　　笑

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藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
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診療マル秘裏話　 Vol.786　平成31年1月2日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)急性中耳炎の治療法や注意点などについて解説
2)ﾋﾄ腸管上皮ｵﾙｶﾞﾉｲﾄﾞ永続的培養の新規培養技術

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1】 急性中耳炎の治療法や注意点などについて解説

　乳幼児が風邪を引くと急性中
耳炎を合併しやすい。風邪を引
きやすい冬は、一層注意が必要
です。耳鼻咽喉科サージクリニ
ック老木医院（大阪府和泉市）
の老木浩之理事長に急性中耳炎
の治療法や注意点などについて
話を聞きました。急性中耳炎と
は、鼓膜の奥にある中耳部分の
粘膜が急性の炎症を起こしてい
る状態のことです。中耳は耳管
という器官で鼻とつながってい
て、細菌やウイルスが鼻から耳
管を通って中耳に入ることで炎
症が起こります。急性中耳炎に
なると、発熱や耳の痛み、鼓膜
の腫れ、耳が詰まったような感
覚、たまったうみが鼓膜を破っ
てあふれ出る耳垂れなどが起こ
ります。

　老木理事長は「乳幼児は耳管
が大人に比べて短く、風邪の原
因となるウイルスなどが入り込
みやすいため、中耳炎を合併す
ることが多いのです。風邪でな
くても鼻汁が出ていたり、鼻が
詰まっていたりすると、菌が中
耳に入りやすくなります」と注
意を促します。

　急性中耳炎は、軽症であれば
２～３日で自然に治ります。痛
みや腫れがある場合は痛み止め
や抗菌薬を服用しますが、１週
間程度で痛みも鼓膜の腫れも引
きます。ただ、うみがたまって
耳が強く痛む場合には、うみを
出すために鼓膜を切開しなけれ
ばならなくなることもあります。

　気を付けたいのは、発熱や痛
みが治まっても、液体が中耳に
たまる「滲出（しんしゅつ）性
中耳炎」になることです。中耳
に液体がたまると耳の不快感や
聞こえにくくなるなどの症状が
表れ、治療に数カ月以上かかる
ことも珍しくありません。

　急性中耳炎を繰り返すと慢性
中耳炎に移行することがありま
す。そのため急性中耳炎の症状
が治まってから１～２週間後に
もう一度耳鼻科を受診し、経過
を確認する必要があります。軽
症で自然に治っても再診は必要
です。老木理事長は「乳幼児に
鼻汁や鼻詰まりがあって体調も
優れないときに、不機嫌な状態
が続くとか、耳に手を当てると
いった様子が見られれば中耳炎
を疑い、早めに受診してほしい」
と話しています。

　基幹の器官で、臓器の機能を
統合する。笑

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2】 ﾋﾄ腸管上皮ｵﾙｶﾞﾉｲﾄﾞ永続的培養の新規培養技術

　慶應義塾大学は12月７日、ヒ
ト腸管上皮オルガノイドを永続
的に、培養する新規培養技術を
開発したと発表しました。この
研究は同大医学部坂口光洋記念
講座（オルガノイド医学）の佐
藤俊朗教授らの研究グループに
よるものです。研究成果は、米
科学誌「Cell Stem Cell」オン
ライン版にて公開されました。

ヒトの腸管上皮には水分や栄養
分の吸収、粘液の分泌やホルモ
ンの産生を担うさまざまな分化
細胞が存在します。研究グルー
プは2009年にマウスの腸管上皮
の幹細胞を体外で永続的に三次
元培養するオルガノイド技術を
開発しました。さらに2012年に
は、ヒトの腸管上皮のオルガノ
イド培養に成功し、ヒトの正常
腸組織や腫瘍細胞を培養皿の上
で培養することが可能になりま
した。しかし、従来の培養条件
では、ヒトの腸管上皮幹細胞は
分化細胞を生み出すことができ
ず、多様な分化細胞からなるヒ
ト腸管上皮オルガノイドを長期
に培養することは困難でした。
今回の研究では、培養に用いる
増殖因子を見直しヒト腸管組織
で機能する「IGF-1」と「FGF-2」
という２つの因子で置き換える
ことで、より生体内に近い環境
を培養液に再現しました。この
新規手法を用いることにより、
分化細胞が供給され続ける生体
に類似したオルガノイドを効率
的に作成することができるよう
になったということです。

この改良培養法は、従来使用し
ていた増殖因子を、新しい増殖
因子に置き換えるだけで成立し
ます。そのため、ヒト腸管上皮
オルガノイドの効率的な、長期
培養と分化細胞の維持を両立す
る簡便な新規培養技術として、
今後さまざまな分野での応用が
可能だということです。また、
本来の組織に近いヒト腸管上皮
オルガノイドを効率的かつ半永
久的に培養することが可能にな
ることから、「従来マウスで行
っていた薬剤試験や遺伝子機能
解析、および新規治療薬の臨床
試験などを、培養皿の上で高精
度かつ簡便に行うことができる
ようになることが期待される」
と研究グループは述べています。

　朝刊に長官の腸管上皮を採取
する方法が記載された。　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　急性中耳炎とは、鼓膜の奥に
ある中耳部分の粘膜が、急性の
炎症を起こしている状態のこと
で、中耳は耳管という器官で鼻
とつながっていて、細菌やウイ
ルスが鼻から耳管を通って中耳
に入ることで炎症が起こるとい
うことです。鼻から耳管を通っ
て細菌やウイルスが中耳に入る
メカニズムについては解説され
ていません。それは、簡単に言
うと、鼻の穴片一方を押さえる
ことなく、鼻水をかむと起こる
のです。裏を返せば、鼻の穴の
片一方を押さえて鼻水をかむと
耳管に汚い細菌や、ウイルスが
逆流することは無くなるのです。
簡単なことですが、中耳炎にな
らないコツは、鼻の穴の片一方
を押さえて、鼻水をかむという
ことに尽きるのです。
　ヒト腸管上皮オルガノイドを
永続的に培養する新規培養技術
を開発したと発表したのは偉大
な業績です。まずオルガノイド
（organoid）は３次元的に試験
管内 (in vitro) でつくられた
臓器です。　オルガノイドは、
拡大しても本物そっくりの解剖
学的構造を示し、実際の臓器よ
りも小型で、単純です。これら
は、組織の細胞、ES細胞または
iPS 細胞から、自己複製能力お
よび分化能力で３次元的な培養
で、自己組織化により形成され
ます。オルガノイドをつくり出
す技術は2010年代初めから急速
に進歩しているそうです。従来
マウスで行っていた薬剤試験や
遺伝子機能解析、および新規治
療薬の臨床試験などを、培養皿
の上で高精度かつ簡便に行う事
ができるを期待したいと思いま
す。

　高精度かつ簡便な方法は勘弁
頂きたい。笑

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診療マル秘裏話　 号外Vol.1699　令和2年1月16日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)急性虫垂炎は急性腹症の中でも最も頻度が高い
2)ｸﾛﾃﾞｲﾝ-1の細胞内局在が頸部ﾘﾝﾊﾟ節転移と相関

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1】 急性虫垂炎は急性腹症の中でも最も頻度が高い

　急性虫垂炎は、早期に診断と
治療を必要とする急性腹症の中
でも最も頻度が高いとされてい
ます。盲腸炎と呼ばれることも
ありましたが、虫垂は盲腸の先
端に付いている臓器で、盲腸と
は別物です。帝京大学医学部付
属病院（東京都板橋区）下部消
化管外科の橋口陽二郎教授は「
近年ではすぐに手術を行う例は
少ないですが、幼児や妊婦の場
合は、特に注意が必要です」と
語っています。盲腸は大腸の一
部で、小腸とつながる部位にあ
ります。その盲腸から突き出た
長さ７～８センチの袋状の臓器
が虫垂です。急性虫垂炎は、虫
垂が腫れて炎症を起こす病気で、
２歳くらいから見られ、10～20
代に多いということです。

　原因の一つに、便が固まって
できる糞石が挙げられます。橋
口教授は「腸内は、病原菌など
の細菌から身を守るためにリン
パ組織が発達していますが、糞
石が虫垂の入り口をふさぐと細
菌が繁殖して、炎症が起こりや
すくなります」と説明していま
す。

　初期症状は上腹部のあたりの
痛みや不快感で、吐き気や嘔吐、
微熱が出ることも多いとされて
います。数時間すると次第に右
下腹部に痛みが限定され「炎症
とともに、押した時よりも離し
た時に痛い反跳痛（はんちょう
つう）が表れます」と橋口教授
は話しています。

　最初は虫垂粘膜の表層のみの
炎症（カタル性）ですが進行す
ると深部にまで炎症が及ぶ（蜂
窩織炎＝ほうかしきえん＝性）。
重症化して虫垂に穴が開き（穿
孔＝せんこう＝性）、腹膜炎を
起こすと、命に関わることもあ
ります。「小児の虫垂は薄く破
れやすいので、急に症状が悪化
するケースも少なくありません。
また、妊娠中に急性虫垂炎から
腹膜炎を合併すると、胎児の死
亡や流産を招きやすくなります」
と橋口教授は言っています。診
断は、触診に加え血液検査や超
音波検査、コンピューター断層
撮影（ＣＴ）などが行われます。
重症例でない限り、すぐに手術
は行わず、抗菌薬を投与して様
子を見ます。「カタル性や蜂窩
織炎性の大半は、抗菌薬で炎症
が治まります」と橋口教授は述
べています。経過観察後に腹腔
（ふくくう）鏡による手術が行
われますが、無症状であれば手
術を受けるか否かは患者さんの
意思に任されます。

　様子を見ずに手術を行うケー
スとして多いのは、１）腹膜炎
などの合併症がある２）妊婦３）
糞石があり再発の可能性が高い
４）抗菌薬を投与しても症状が
悪化する、または８時間を経過
しても改善しないを橋口教授は
挙げています。

　「急性虫垂炎はよく耳にする
病気ですが、軽視は禁物です。
抗菌薬を使っても３０％以上は
再発すると言われているので、
主治医とよく相談して治療方針
を決めてください」とアドバイ
スしています。

　警視は、法令の遵守を軽視し
なかった。　　　　　　　　笑

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2】 ｸﾛﾃﾞｲﾝ-1の細胞内局在が頸部ﾘﾝﾊﾟ節転移と相関

　東京医科歯科大学は12月23日、
舌ガンの病理標本の浸潤先進部
において、クローディン-1の細
胞内局在が頸部リンパ節転移と
相関することを明らかにしたと
発表しました。この研究は、同
大大学院医歯学総合研究科・硬
組織病態生化学分野の横山三紀
准教授、顎顔面外科学分野の山
本大介大学院生らの研究グルー
プによるものです。研究成果は、
国際科学誌「Cancer Science」
オンライン版で発表されました。

　蛋白質「クローディン-1」は、
細胞膜に存在し、隣接する細胞
間に密着結合を形成して物質移
動を制限します。口腔領域にお
けるクローディン-1は、重層扁
平組織の基底層に存在し、外来
性の異物の侵入を防ぐバリアと
して機能します。近年、ガン細
胞のクローディン-1はバリアの
形成とは異なる機能をもち、が
ん細胞の生存や周囲の組織への
浸潤の促進に関与することが報
告されています。しかし、肺腺
ガン、前立腺ガン、直腸ガン、
大腸ガン、乳ガンなどにおける
クローディン-1の発現レベルと、
ガンの悪性度との相関を調べた
結果から、クローディン-1の発
現が高い場合に生存率が低下し
て悪性度が高いという報告もあ
れば、その逆の報告もあるとい
う複雑な状況が分かってきまし
た。このことから、クローディ
ン-1とガンの悪性度との関係を
考える時に、発現レベルに注目
するだけでは不十分であると考
えられます。今回、研究グルー
プは、同大の顎顔面外科分野で
手術された舌切除標本に対して、
クローディン-1の免疫組織染色
を実施しました。クローディン
-1の発現レベルと臨床病態に相
関は認められませんでしたが、
クローディン-1を高発現してい
る症例において、ガンの中心部
ではクローディン-1がほとんど
細胞膜に局在しているのに対し、
浸潤先進部では細胞内への移行
がみられる場合があることを確
認しました。そこで、クローデ
ィン-1高発現群において浸潤先
進部でクローディン-1が細胞内
にある症例と、細胞膜にある症
例に分類したところ、前者は後
者に比べて頸部リンパ節に転移
する頻度が有意に高いことが明
らかになりました。
続いて、舌扁平上皮ガン由来SA
S 細胞を用いた生化学的な解析
の結果、クローディン-1はエン
ドサイトーシスにより細胞内に
移行しており、エンドサイトー
シスの阻害剤はSAS 細胞の運動
性を抑制することが分かりまし
た。また、SAS 細胞のクローデ
ィン-1を欠失させるとSAS 細胞
の運動性が亢進されることが見
出されました。これらの結果か
ら、クローディン－1が細胞膜
に存在して細胞同士を密着させ
ている場合には細胞の運動性が
抑制され、クローディン-1が細
胞内に移行して細胞膜からなく
なると運動性は亢進する、すな
わち浸潤が起こりやすくなる、
という可能性が示唆されました。

クローディン-1は、本来細胞膜
に存在して細胞間の物質透過を
抑制するバリアを形成する分子
ですが、今回の研究結果より、
クローディン-1が細胞膜から細
胞内に移行することが、ガン細
胞の浸潤の亢進に寄与すること
が示唆されました。バリア機能
以外のクローディン-1の作用に
より、生存・転移能を獲得した
ガン細胞が浸潤先進部ではクロ
ーディン-1を細胞膜から取り除
いて浸潤の効率を高めている可
能性があります。従って、「細
胞内局在」に着目することでク
ローディン-1の診断マーカーと
しての有用性を高めることが期
待されるということです。また、
クローディン-1の細胞内移行を
阻止することにより浸潤を食い
止める治療法の可能性が考えら
れる、と研究グループは述べて
います。

　以降、意向を反映してデー
ターを移行した。　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　急性虫垂炎は、早期に診断と
治療を必要とする急性腹症の中
でも最も頻度が高いとされてい
て、盲腸炎と呼ばれることもあ
りましたが、虫垂は盲腸の先端
に付いている臓器で、盲腸とは
別物であることは、医療関係者
なら常識だと思います。原因の
一つに便が固まってできる糞石
が挙げられるということですが、
では、どうして糞石ができるの
でしょうか？明らかに腸内細菌
叢が、悪玉菌に傾いているから
だと思います。悪玉菌に傾くの
は、肉食であったり、砂糖や乳
製品や小麦製品がその原因だと
思います。便秘も下痢もなく、
きれいな黄金色の便が出る人に
糞石ができるとは、とても思え
ません。治療に抗菌薬を使うと
だんだん耐性菌優位になり効か
なくなるという点が非常に問題
です。抗生物質が腸内細菌叢を
乱す可能性もあります。普段か
ら便秘も下痢もなく、きれいな
黄金色の便が出るための食生活
の改善を第一にするべきでしょ
う。
　東京医科歯科大学が12月23日、
舌ガンの病理標本の浸潤先進部
において、クローディン-1の細
胞内局在が頸部リンパ節転移と
相関することを明らかにしたと
発表したのは、素晴らしい業績
です。ガンの治療において転移
がなければ原発巣の治療に専念
でき、治療が容易になることが
分かっています。　バリア機能
以外のクローディン-1の作用に
より、生存・転移能を獲得した
ガン細胞が浸潤先進部ではクロ
ーディン-1を細胞膜から取り除
いて浸潤の効率を高めている可
能性があるため、「細胞内局在」
に着目することでクローディン
-1の診断マーカーとしての有用
性を高めることが期待されると
いうことと、クローディン-1の
細胞内移行を阻止することによ
り浸潤を食い止める治療法の可
能性について大いに期待したい
と思います。

　治療が容易になるための用意
をした。　　　　　　　　　笑

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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
職業　　　　医師の箸くれ（はしくれ）
運営サイト　www.eitokukaisalanuma.or.jp/ ご意見・ご感想・励ましのお便りお待ちしております。
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を禁じます。

診療マル秘裏話　 号外Vol.1698　令和2年1月14日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)ガン患者さんで起こりやすい精神症状のせん妄
2)骨とｲﾝﾌﾟﾗﾝﾄつなぐ,ｾﾒﾝﾄ不要の人工膝関節ｼｽﾃﾑ

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 ガン患者さんで起こりやすい精神症状のせん妄

　患者さんが突然、つじつまの
合わない話を始める、家族のこ
とが分からなくなる、治療して
いることを忘れて点滴のチュー
ブ類を抜く。このような状態は
せん妄（意識障害）と呼ばれ、
入院患者でしばしば見られます。
ガンの患者さんで起こりやすい
精神症状ですが、適切な治療を
すれば良くなる例が多いとされ
ています。患者さんの様子がい
つもと違うと感じたら、医師や
看護師にすぐに伝えた方が良さ
そうです。国立ガン研究センタ
ー東病院（千葉県柏市）精神腫
瘍科の小川朝生科長は、せん妄
について「脱水、感染・炎症、
痛み、貧血、薬物など、体に何
らかの負担がかかったときに、
脳の機能に乱れが生じて起こる
状態」と説明しています。ぼん
やりしている、昼夜の区別がな
くなる、家と病院を間違えるな
ど、時間や場所の感覚が鈍くな
るといった症状が見られます。

　突然発症し、夜間に症状が強
くなり、一日の中で変動がある
のが特徴です。症状の変化が少
なく、時間の経過とともに進行
する認知症と区別する際のポイ
ントになります。

　高齢者、大量飲酒者、認知症
患者、脳卒中の発症歴のある人、
ガン患者さんなどでよく見られ
ます。ガン患者さんの場合、「
抗ガン剤や鎮痛薬による治療中
に起きやすく、終末期の患者さ
んでは半数以上に表れます。鎮
痛薬は多過ぎても少な過ぎても、
せん妄のリスクになります」と
小川科長は話しています。カル
シウムの代謝異常を起こす高カ
ルシウム血症や、脳転移のある
ガン患者でも生じやすいという
ことです。治療では、原因を取
り除き、せん妄からの回復を目
指します。小川科長は「脱水、
感染・炎症などを治療し、せん
妄に対する薬物療法を行えば、
大半は良くなります」と話して
います。

　使用する主な薬剤は、クエチ
アピン、リスペリドン、オラン
ザピンなどの抗精神病薬です。
「ベンゾジアゼピン系の抗不安
薬、抗ヒスタミン薬のヒドロキ
シジンを使うケースもあります
が、せん妄を悪化させる危険性
があるため適切ではなく、積極
的には使用していません」と言
っています。

　強い痛みがあると、せん妄を
悪化させたり、長引かせたりし
やすいことが分かっていて、そ
のため痛みを軽減することが大
切だということです。さらに、
便秘を予防する、睡眠リズムを
整えるために日中起きている時
間をつくる、積極的にリハビリ
を行うなどのケアが重要になり
ます。こうしたケアは、せん妄
の予防にも役立つということで
す。患者さんの家族には「患者
がつじつまの合わない話をして
も無理に訂正せず、いつも通り
落ち着いた言葉を掛けてあげる
と安心します」とアドバイスし
ています。

棄権せず打ち合うことが危険
な状態を産む。　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 骨とｲﾝﾌﾟﾗﾝﾄつなぐ,ｾﾒﾝﾄ不要の人工膝関節ｼｽﾃﾑ

　米ジョンソン・エンド・ジョ
ンソン（Ｊ＆Ｊ）は、骨とイン
プラント（埋め込み器具）をつ
なぐセメント不要の人工膝関節
システムを日本市場に投入しま
した。主に膝の軟骨がすり減っ
て起きる変形性膝関節症の患者
さんを対象にした「人工膝関節
置換術」での利用拡大を狙って
います。セメントが固まるのを
待つ必要がなくなり、手術時間
の短縮や感染症のリスクが低減
できるとみています。手術の効
率を上げ、患者さんの生活の質
（ＱＯＬ）向上につながる点を
訴求しています。患者数が3000
万人弱とされ、変形性膝関節症
の需要が大きい日本市場で一段
と存在感を高めています。

　「アチューン　セメントレス
人工膝関節システム」の製品名
で、日本法人グループのメディ
カル　カンパニーがこのほど全
国の医療機関に販売を始めまし
た。30年以上の優れた臨床成績
を持ち、「ポーラスコーティン
グ」と呼ばれる技術を採用して
います。デザインも工夫を施し、
「長期の生物学的な固定性だけ
でなく、優れた初期の機械的固
定も実現できた」（デピューシ
ンセス事業本部）と説明してい
ます。

　セメント固定による手術時間
は通常90分ほどを要します。こ
れに対してセメント不要の場合、
約12分短縮できたとする実験結
果もあります。セメント固定型
においても十分な対策はとられ
ていますが、有機物であるセメ
ントが不要となれば急激な血圧
低下といった合併症を回避し、
手術時間の短縮で感染症のリス
クが減らせるのもメリットです。

　セメントが固まるまで所定の
位置を保持し続ける負担や、セ
メントによる手術室内のにおい
も気になりません。従来のセメ
ント固定型から品揃えを拡充し、
患者さんの年齢や骨の状態など
に応じた治療の選択肢を増やす
ことにつなげていくそうです。

　高齢者に多い変形性膝関節症
は立ち座りや歩行のたびにかか
る負荷により、膝関節の軟骨が
すり減って炎症が起きる病気で
す。進行にともない痛みは強ま
り、歩行がつらくなります。国
内の患者数は現在1000万人以上
といわれていますが、潜在的な
患者さんを含めると3000万人弱
と推定されています。

　消炎鎮痛効果のある内服薬や
ヒアルロン酸の注射で治らない
場合は手術を検討します。手術
のうちの一つが人工膝関節置換
術です。有効な治療法として件
数は年々増加しており、足元で
は年間で約９万件に上るという
ことです。高齢化の進展で、20
25年には15万件に達すると予測
されています。

　日本における重点事業の一つ
と位置づけるデピューシンセス
事業では、人工股関節や膝関節
を中心に整形外科向けの医療機
器を広く展開しています。今後
も関節の痛みをとり、患者さん
のＡＤＬ（日常生活動作）改善
に役立つ製品の導入を積極的に
進める他、日本人の骨格形態デ
ータに基づいた開発も加速させ
る考えです。

　間接的に人工関節の手術を勧
める。　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　患者さんが突然、つじつまの
合わない話を始める、家族のこ
とが分からなくなる、治療して
いることを忘れて点滴のチュー
ブ類を抜く。このような状態は
せん妄（意識障害）と呼ばれ、
入院患者でしばしば見られると
いうことは大学病院に勤務して
いた時には数多く経験しました。
慢性骨髄性白血病の加速期以降
の患者さんでは、ほとんどせん
妄を発症する可能性が高くなる
と言えると思います。　ただし、
最近は、グリベックなどの分子
標的薬で寛解維持ができるよう
になってきているので、昔ほど
頻度が少なくなった可能性は、
あります。余命何ヶ月と宣告さ
れ何もする気が無くなった患者
さんに折り紙を勧めたことを覚
えています。目の前のできる事
に集中することで、痛さ、辛さ
が軽減されると感謝されたのを
覚えています。
　米ジョンソン・エンド・ジョ
ンソン（Ｊ＆Ｊ）が、骨とイン
プラント（埋め込み器具）をつ
なぐセメント不要の人工膝関節
システムを日本市場に投入した
ことは、ニーズを綿密に考えた
結果、起こしたアクションだと
思います。ジョンソン・エンド・
ジョンソンやその他の製薬会社
は、1990年代から医師の間でオ
ピオイド鎮痛剤を宣伝し、中毒
のリスクを軽視したとして訴え
られているそうですから、この
セメント不要の人工膝関節シス
テムは、起死回生の隠し玉と言
ってもいいかもしれません。オ
ピオイド鎮痛剤を宣伝し、中毒
のリスクを軽視したということ
が本当なら、その罪は重いと言
わざるを得ません。企業は一度
悪いレッテルを貼られるとそこ
から立ち直るのは、非常に困難
と考えられます。製薬会社の皆
さんは、同じ轍を踏まないよう
気を付けて頂きたいと思います。

　扶養は不要だと孫から言われ
た。　　　　　　　　　　　笑

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藤田　亨
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診療マル秘裏話　 号外Vol.1697　令和2年1月13日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)ADC（抗体薬物複合体）薬がFDAから承認を取得
2)下垂体腺腫の視力低下を惹起するﾒｶﾆｽﾞﾑを解明

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 ADC（抗体薬物複合体）薬がFDAから承認を取得

　アステラス製薬は12月19日、
同社初のＡＤＣ（抗体薬物複合
体）「パドセブ（一般名エンホ
ルツマブ　ベドチン）」につい
て、米食品医薬品局（ＦＤＡ）
から承認を取得したと発表しま
した。白金製剤および抗ＰＤ－
１／Ｌ１抗体薬による治療歴の
ある局所進行性または転移性の
尿路上皮ガンが適応症です。同
適応でＦＤＡが承認したのはパ
ドセブが初となります。同社は
抗ＰＤ－１抗体薬「キイトルー
ダ」とパドセブとの併用で米メ
ルクと提携しており、未治療患
者さんへの適応も目指していま
す。

　パドセブは膀胱や尿道など大
半の尿路上皮ガン細胞に発現す
る「ネクチン４」をターゲット
にしています。アステラス製薬
と米シアトルジェネティクス（
ワシントン州）による共同開発
品です。他にも両社で手がける
ＡＤＣがありましたが、パドセ
ブ以外は開発を中止しました。

　尿路上皮ガンの治療薬は増え
つつある一方、病状が進行して
別の臓器に転移した場合の治療
選択肢は限られています。パド
セブはＦＤＡの迅速承認プログ
ラムに基づいて承認されました。
早ければ今年中に米国で発売し
ます。

　尿路上皮ガンに対しては米メ
ルクのキイトルーダも適応を取
得しています。アステラス製薬
は今月（12月）３日に同社との
提携を発表しました。シアトル
ジェネティクスを加えた３社が、
キイトルーダとパドセブの併用
試験の資金拠出で協働します。

　パドセブはアステラス製薬が
中期経営計画で大型化を期待す
る「重点後期開発品」の一つで
す。ピーク時売上高予想は５０
０億～１０００億円です。治療
歴の有無を問わず尿路上皮ガン
全般を対象に、日本を含むグロ
ーバル臨床試験が第３相の段階
にあります。

資金拠出を開発の試金石とす
る。　　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 下垂体腺腫の視力低下を惹起するﾒｶﾆｽﾞﾑを解明

　群馬大学は12月16日、脳腫瘍
のひとつである「下垂体腺腫」
の視力低下を引き起こすメカニ
ズムを解明したと発表しました。
この研究は、同大大学院医学系
研究科脳神経外科学の登坂雅彦
准教授と山口玲助教らの研究グ
ループによるものです。研究成
果は、米国脳神経外科学会誌「
Journal of Neurosurgery 」オ
ンライン速報版に掲載されまし
た。

　視神経は、視覚を司る重要な
感覚神経で、眼球と脳をつなぎ、
あらゆる視覚情報を脳に伝達し
ます。視神経は、右側の神経と
左側の神経が頭蓋内で交叉する
視交叉という特殊な構造をとっ
ています。下垂体腫瘍は、この
視交叉付近に生じることから、
両耳側（外側）半盲という特殊
な視野の異常が生じることが知
られています。その為、眼科医
や脳神経外科医などの臨床医は、
この両耳側半盲を頼りに下垂体
腫瘍を疑います。

　同研究グループは、多くの下
垂体腫瘍患者において、実際は
例外が多いと感じており、視野
の異常は少なく、0.5や1.2など
の数値で表される視力が極端に
悪くなっている症例が多くいる
ことに気付いたということです。
そこで、多数例の下垂体腫瘍の
患者の症状を、視覚に関するス
コアリングシステムを用いて検
討した結果、視野よりも視力の
低下で困っている患者さんが多
いことが明らかになりました。

　下垂体腫瘍症例において特殊
な方法で撮影したMRI を詳細に
検討した結果、視力が悪化して
いる症例では、視神経が目の奥
の視神経管の入り口部分で折れ
曲がっていることを確認しまし
た。視神経管の入り口部分より
先の目に近い側では、骨の管の
中を通過する為、視神経は固定
されています。しかし、視神経
管の入り口部分より手前の脳に
近い側は脳内であり、視神経は
腫瘍によって簡単に移動します。
よって、視神経管の入り口部分
で視神経が折れ曲がりやすく、
これによって視力が低下するこ
とを明らかにしたとされていま
す。

　また、MRI 画像で視神経の屈
曲角度を計測したところ、視神
経の折れ曲がりが強いほど視力
が低下していました。視神経が
折れ曲がっている場合、腫瘍の
摘出手術で折れ曲がりを解除す
ると、劇的に視力が改善するこ
とも分かったということです。

　同研究グループの群馬大学大
学院医学系研究科脳神経外科学
の好本裕平教授は、「この腫瘍
によって生じる両耳側性半盲が
あまりにも有名な為、今までこ
の視神経の屈曲について全く気
付かれていませんでした。下垂
体腫瘍の早期発見につながる可
能性があり、手術方法にも影響
を与えるだろう」と、述べてい
ます。

　死力を尽くして視力の回復に
努める。　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　アステラス製薬が12月19日、
同社初のＡＤＣ（抗体薬物複合
体）「パドセブ（一般名エンホ
ルツマブ　ベドチン）」につい
て、米食品医薬品局（ＦＤＡ）
から承認を取得したと発表した
と発表したのは、画期的なこと
だと思います。白金製剤および
抗ＰＤ－１／Ｌ１抗体薬による
治療歴のある局所進行性または
転移性の尿路上皮ガンが適応症
ということで、白金製剤という
のは、シスプラチン等の抗ガン
剤のことを指しており、抗ＰＤ
－１／Ｌ１抗体薬というのは、
キートルーダやオブジーボの様
な免疫チェックポイント阻害剤
のことを指しています。これら
の薬を併用した治療歴を持つと
いう患者さんは少ないかもしれ
ません。同適応でＦＤＡが承認
したのはパドセブが初である事
を考えると発売されても、前途
多難である可能性があります。
　群馬大学は12月16日、脳腫瘍
のひとつである「下垂体腺腫」
の視力低下を引き起こすメカニ
ズムを解明したと発表したのは
素晴らしい業績です。しかし、
このニュースのコメントに「曲
がっているのが当たり前と思っ
ていましたが、証明されていな
かったのですね」というものが
ありました。　脳外科の先生の
コメントだと思われます。当た
り前と思っていても、コロンブ
スの卵のように、気付かない事
もあるということが良く分かり
ました。気づいていれば証明す
るということで業績になること
を身に染みて感じた次第です。
下垂体腫瘍の早期発見につなが
る可能性があり、手術方法にも
影響を与えるだろうと専門家の
先生もご意見されているので、
何でも当たり前と思わないで、
それは、証明されているのか、
それともいないのかを確認する
必要があるようです。

　主要な下垂体腫瘍を切除する。
笑

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作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)AIが、ガンに関する知識を自力で獲得する技術
2)潰瘍性大腸炎の大腸組織で特定遺伝子変異蓄積

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1】 AIが、ガンに関する知識を自力で獲得する技術

　理化学研究所（理研）は12月
18日、医師の診断情報が付いて
いない病理画像から、ガンに関
わる知識をAIが自力で獲得する
技術を開発し、ガンの再発の診
断精度を上げる新たな特徴を見
つけることに成功したと発表し
ました。この研究は、理研革新
知能統合研究センター病理情報
学チームの山本陽一朗チームリ
ーダー、日本医科大学泌尿器科
の木村剛准教授らの研究グルー
プによるものです。研究成果は、
英国のオンライン科学雑誌「Na
ture Communications 」に掲載
されています。近年、人工知能
（Artificial Intelligence, A
I） の持つ高い可能性を医療に
応用するための研究が盛んに行
われています。一方で、現在の
AI技術の主流であるディープラ
ーニング（深層学習）では、学
習にビッグデータを必要とする
ため、医師の診断情報が付いた
大量の医療画像をどのように集
めるかが、実用化に向けた課題
となっていました。また、AIに
おける解析根拠はブラックボッ
クスだといわれていますが、医
療への応用には、AIの解析根拠
が重要視されており、現存する
医学知識を上回る新知見の獲得
のためにも、病理画像のように
豊富な情報を含むデータから、
機械学習を通して「人間が理解
できる情報」を自動で取得する
技術が求められていました。

今回研究グループは、複数のデ
ィープラーニングと非階層型ク
ラスタリングを用いることで、
病理画像から人間が理解できる
情報を自動で取得する新たなAI
技術の開発に成功しました。医
療分野では今まで、医師が教え
た診断をAIが学習する、すなわ
ち教師以上の分類はできない「
教師あり学習」が主に使用され
てきましたが、今回の研究では
医師の診断を必要としない「教
師なし学習」により獲得した特
徴を、人間が理解できるように
変換しました。再発期間のみを
用いた最適な重み付けをAIに行
わせることで、これまで不可能
であったガンの未知なる情報の
獲得を目指しました。この新し
い技術を、医師の診断情報が付
いていない100 億画素を超える
全包埋・全割した前立腺の病理
画像（AI学習用の分割画像にす
ると、合計約11億枚に相当）に
対して適用したところ、病理画
像と予後情報のみから、詳細に
分類されたガンの情報をAIに自
動で抽出させることに成功しま
した。このAIが作成した分類に
は、現在世界中で使用されてい
るガン分類（グリソンスコア）
が含まれており、さらに、これ
まで専門家も気づいていなかっ
た「ガン領域以外の間質の変化」
も、ガンの再発の診断精度を上
げる特徴として読み取られてい
ました。この、AIにより見つけ
られた病理学的特徴は、今回の
報告論文の中で、AIが作成した
初めての病理画像アトラスとし
て閲覧できます。

次に、AIが見つけたこれらのが
んの特徴が再発予測に役立つか
を確認するため、日本医科大学
病院の20年間分の1万3,188枚の
前立腺の病理画像（AI学習用の
分割画像にすると約860 億枚に
相当）を用いて、ガンの予後予
測の検証を実施しました。その
結果、現在世界中で使用されて
いる前立腺ガンの診断基準（AU
C = 0.744）よりも高い精度（A
UC = 0.820）で再発予測ができ
ることが判明しました。さらに、
日本医科大学病院の症例だけを
用いてAIに学習させた結果が、
聖マリアンナ医科大学病院と愛
知医科大学病院においても利用
できるかどうかを調べました。
これら2つの大学病院の2,276枚
の前立腺の病理画像（AI学習用
の分割画像にすると約100 億枚
に相当）に対して検証したとこ
ろ、日本医科大学における予測
精度とほぼ同等の再発予測がで
きることが分かりました（AUC
= 0.845）。 これは、今回開発
された技術により、AIが病院や
大学といった施設や地域を越え
て、一般化された情報を学習し
たことを示しています。

最後に、AIが見つけた特徴と病
理医の診断を組み合わせて再発
予測をしたところ、それぞれが
単独で予測するよりも、さらに
予測精度が上がりました（施設
内検証：AUC = 0.842、 多施設
による検証： AUC = 0.889）。
この結果は、AIと人間は病理画
像の解析に対して得意とする点
が異なり、お互いに補い合うこ
とで精度向上につながることを
示しています。

医療においてAIを安心して使用
するためには、医師が理解可能
な根拠を示すことができる技術
が不可欠です。さらに、情報量
に富んだ画像から、人間が理解

できる情報を引き出すことで、
既存の基準を超えた新たな知識
の獲得が可能になります。今回
の研究成果は、手術後の高精度
なガンの再発予測法として、個
々に合った治療選択に貢献する
とともに、画像から新たな知識
を獲得するための自動解析手法
として役立つものです。さらに、
ブラックボックスといわれてい
るAIの解析根拠をひも解く一歩
として、医療において安心して
使用できるAIの実現に貢献する
と期待されます。

　基準となる軍隊に帰順する。
笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 潰瘍性大腸炎の大腸組織で特定遺伝子変異蓄積

　慶應義塾大学は12月19日、潰
瘍性大腸炎の大腸組織において、
特定の遺伝子変異が蓄積してい
ることを発見したと発表しまし
た。この研究は、同大医学部坂
口光洋記念講座（オルガノイド
医学）の佐藤俊朗教授らの研究
グループによるものです。研究
成果は、英科学誌「Nature」の
オンライン版に掲載されていま
す。潰瘍性大腸炎は、大腸に原
因不明の慢性炎症が生じる炎症
性腸疾患のひとつです。国内の
患者数は約17万人以上と、増加
の一途をたどっています。また、
罹病期間が長くなると大腸ガン
の発生が増加すると報告されて
いますが、なぜ大腸ガンが増え
るのか、その明確な理由は解明
されていませんでした。

ヒトの組織の多くは幹細胞によ
って維持されていますが、発が
んには幹細胞そのものに遺伝子
変異が生じることが必要となり
ます。一方、大腸では10～20個
の幹細胞が陰窩（いんか）と呼
ばれるくぼみの中で、数か月の
期間で、全て単一の幹細胞とそ
の子孫細胞に置き換わることが
知られています。大腸では狭い
領域に陰窩が無数に存在するた
め、従来の方法では、変異をも
つ幹細胞と持たない幹細胞のク
ローンが混在したサンプルを用
いることしかできず、個々の幹
細胞にどのように遺伝子変異が
蓄積されているのかを調べるこ
とができませんでした。しかし、
近年オルガノイド培養技術の応
用により、単一の幹細胞クロー
ンを培養して増殖し、各陰窩の
幹細胞を個別に解析する手法が
開発されました。その結果、正
常の大腸上皮幹細胞では年齢に
比例して遺伝子変異が蓄積して
いることが報告され、遺伝子変
異の蓄積には個人差があること
も示されました。今回研究グル
ープは、この個人差に腸内環境
が関与しているのではないかと
推察されています。オルガノイ
ド培養技術を応用し、健常人と
潰瘍性大腸炎患者の大腸組織の
体外培養を行い、それぞれの幹
細胞でどのように遺伝子変異が
生じているかを明らかにするた
めに解析を行いました。その結
果、罹病期間が長い潰瘍性大腸
炎の患者さんの大腸上皮細胞に
は、健常人の大腸上皮に比べて、
より多くの遺伝子変異が検出さ
れました。しかし炎症を原因と
する遺伝子変異の頻度の増加は
小さいことが分かりました。そ
こで、どの遺伝子に変異が蓄積
しているかを調べた結果、潰瘍
性大腸炎の患者さんの大腸上皮
幹細胞では、ガンの発症に寄与
する遺伝子変異は比較的少なく、
一方で、炎症性サイトカインの
ひとつであるIL-17 を介した炎
症シグナルの経路上に、さまざ
まな遺伝子変異があることを発
見しました。

この遺伝子変異のクローンの広
がりを調べるため、生検鉗子で
採取された領域に含まれる全て
の大腸幹細胞に、どの程度これ
らの遺伝子変異が生じているか、
より多くの患者さん由来のサン
プルを用いて探索しました。調
査した潰瘍性大腸炎の患者さん
45人のうち、６割の27人でこれ
らの遺伝子変異が確認され、ま
た、大腸ガンを合併している患
者さんでは75％以上の症例で、
ガンではない大腸上皮細胞に遺
伝子変異が生じていました。さ
らに、これらの遺伝子変異をも
つ幹細胞のクローンが増えてい
ることを確認しました。活動性
潰瘍性大腸炎の患者さんの大腸
上皮細胞は、炎症により慢性的
に細胞傷害が生じており、IL-1
7 はそれに重要な役割をもつこ
とが知られています。そこで、
発見した遺伝子変異が生じてい
る細胞と正常な細胞において、
IL-17 で刺激した際の細胞傷害
性について比較しました。その
結果、正常な大腸上皮細胞はア
ポトーシスを起こしましたが、
遺伝子変異が生じた大腸上皮細
胞はアポトーシスに耐性を示し、
IL-17 の存在下（IL-17 による
炎症下）でも生存可能であるこ
とが確認されました。このこと
から、生体内での炎症下におい
て、正常な細胞は細胞傷害が生
じ脱落するのに対し、今回同定
した遺伝子変異が生じた細胞は、
細胞傷害を回避し生存し続ける
ため、徐々に変異細胞のクロ
ーンの領域が広がっていくこと
が考えられました。つまり、潰
瘍性大腸炎の患者さんの大腸で
は、炎症環境で生存しやすい遺
伝子変異の上皮細胞が選択的に
増え、正常な大腸上皮細胞を置
き換えていくことが明らかにな
りました。

ヒトの大腸は遺伝子変異を蓄積
することによって大腸ガンを発
生することが既に報告されてい
ますが、今回の研究により、慢
性炎症などの腸内環境の変化に
適応するための変異も蓄積して
いくことが判明しました。研究
グループは、「遺伝子変異が生
じた大腸上皮細胞の蓄積が潰瘍
性大腸炎の病態やガン化にどの
ような影響を及ぼすか、今後の
研究が期待される」と、述べて
います。

　班名が判明した。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　理化学研究所（理研）が12月
18日、医師の診断情報が付いて
いない病理画像から、ガンに関
わる知識をAIが自力で獲得する
技術を開発し、ガンの再発の診
断精度を上げる新たな特徴を見
つけることに成功したと発表し
たのは、素晴らしい業績です。
現在のAI技術の主流であるディ
ープラーニング（深層学習）で
は、学習にビッグデータを必要
とするため、医師の診断情報が
付いた大量の医療画像をどのよ
うに集めるかが、実用化に向け
た課題となっていたということ
です。　今回の研究では、医師
の診断を必要としない「教師な
し学習」により獲得した特徴を、
人間が理解できるように変換し
ているとされています。本当に、
優れた成果と言えましょう。
　慶應義塾大学が12月19日、潰
瘍性大腸炎の大腸組織において、
特定の遺伝子変異が蓄積してい
ることを発見したと発表したの
は偉大な業績です。従来の方法
では、変異をもつ幹細胞と持た
ない幹細胞のクローンが混在し
たサンプルを用いることしかで
きず、個々の幹細胞にどのよう
に遺伝子変異が蓄積されている
のかを調べることができなかっ
たのですが、近年オルガノイド
培養技術の応用により、単一の
幹細胞クローンを培養して増殖
し、各陰窩の幹細胞を個別に解
析する手法が開発され、その結
果、正常の大腸上皮幹細胞では
年齢に比例して遺伝子変異が蓄
積していることが報告されまし
た。その上、遺伝子変異の蓄積
には個人差があることも示され
ました。本当に凄い技術革新だ
と思います。

　非礼を詫びることに比例して
株が上がった。　　　　　　笑

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発行者名　　医療法人永徳会　皿沼クリニック院長
藤田　亨
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診療マル秘裏話　 号外Vol.1695　令和2年1月11日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)世界の喫煙者数の統計と2025年までの予測公表
2)ガンや難病患者約９万人分を対象に全ｹﾞﾉﾑ解析

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

　医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 ガンや難病患者約９万人分を対象に全ｹﾞﾉﾑ解析

　世界保健機関（ＷＨＯ）は12
月19日、世界の喫煙者数の統計
と2025年までの予測を公表しま
した。それによると、全体の８
割以上を占める男性喫煙者数が
今年、統計対象の2000年以降で
初めて前年を下回る見通しとな
りました。
　女性喫煙者数は、継続的に減
少していました。テドロス事務
局長は声明で「男性喫煙者の減
少は、たばことの戦いにおいて
大きな転機だ」と歓迎しました。
統計は各国から寄せられた20
00～2018年の15歳以上の喫煙者
のデータから作成しました。男
性喫煙者は2018年に10億9300万
人と過去最高となりましたが、
2019年には減少に転じ、2020年
には10億9100万人になる見通し
ということです。2020年時点の
女性喫煙者の予測は２億3500万
人です。

　業績予測を公表したのは好評
だった。　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 ガンや難病患者約９万人分を対象に全ｹﾞﾉﾑ解析

　患者さんの遺伝情報を網羅的
に調べる「全ゲノム解析」につ
いて、厚生労働省は12月20日、
今後３年間をめどにガンや難病
の患者さん計約９万人分を対象
に解析を進める実行計画を公表
しました。治りにくい一部のが
ん患者さんらを優先し、早けれ
ば今年度中に解析を開始します。
ＤＮＡなどの全ての遺伝情報
を解析することで、発症メカニ
ズムの解明や治療方法の確立、
創薬につなげることを目指しま
す。
　計画によると、解析するのは
ガン患者さんの最大約６万4000
人分、難病患者の最大約２万80
00人分。このうち、５年生存率
が低い肺ガンや卵巣ガンなどの
約１万6000人分と、筋ジストロ
フィーなどの難病約5500人分を
優先的に進めます。

　懐紙で開始の合図を告げる。
笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　世界保健機関（ＷＨＯ）が12
月19日、世界の喫煙者数の統計
と2025年までの予測を公表しま
した。それによると、全体の８
割以上を占める男性喫煙者数が
今年、統計対象の2000年以降で
初めて前年を下回る見通しとな
ったのは、喜ばしいことです。
受動喫煙で、喫煙しない人にも
迷惑をかける喫煙と言う行為は、
できるものなら根絶して欲しい
と切に願う次第です。禁煙しな
ければと考えていてもニコチン
切れで、ズルズル喫煙してしま
い、高額納税者になりながら、
ご自身の身体を壊していくのを
見るにつけ、残念としか、言い
ようがないと私は考えています。
　患者さんの遺伝情報を網羅的
に調べる「全ゲノム解析」につ
いて、厚生労働省は12月20日、
今後３年間をめどにガンや難病
の患者さん計約９万人分を対象
に解析を進める実行計画を公表
しました。治りにくい一部のガ
ン患者さんらを優先し、早けれ
ば今年度中に解析を開始すると
発表したのは、素晴らしい企画
です。治療方法の確立と簡単に
言いますが、工夫のない抗ガン
剤治療をサポートすることは、
できるだけ避けて頂きたいと思
います。たとえ遺伝情報にマッ
チする抗ガン剤が見つかっても、
工夫のない治療をしていると、
患者さんの肉体的負担が大きく
なるだけで、すぐに耐性ができ
使い物にならなくなるという、
危険性があることを想定して頂
きたいと思います。ガン細胞は、
耐性をつくることについて医師
が想定するより、百倍ずる賢い
と考えた方が無難だと思います。

　装丁のデザインを想定した。
笑

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診療マル秘裏話　 号外Vol.1694　令和2年1月10日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)僧帽弁閉鎖不全症で人工心肺不要の国内初手術
2)心因性発熱は心理的ｽﾄﾚｽで体中心部の温度上昇

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

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さい。

1】 僧帽弁閉鎖不全症で人工心肺不要の国内初手術

　大阪大の澤芳樹教授（心臓血
管外科）らのグループは12月16
日、心臓の僧帽弁が完全に閉じ
なくなる「僧帽弁閉鎖不全症」
の患者さん２人に対し、人工心
肺を使わない国内初の手術をし
たと発表しました。手術後の経
過は順調といい、澤教授は早期
治療や患者の負担軽減につなが
るとしています。僧帽弁閉鎖不
全症は、左心室の筋肉と弁をつ
なぐ糸状の腱索が緩んだり、切
れたりするなどして弁が完全に
閉まらなくなる病気です。隙間
から血液が逆流し、心不全など
を引き起こす恐れがあります。
澤教授らによると、患者さんは
60代と70代の男性で、４日に手
術を受けました。左胸に開けた
穴から特殊な器具を心臓に通し、
糸を使って腱索を修復しました。
弁の機能を回復させました。こ
れまでは人工心肺を使い、患者
さんの心臓を止めて手術してい
たため、一時的な心機能の低下
や、脳梗塞など合併症のリスク
もありました。新たな方法では、
持病などで人工心肺の使用が難
しい患者も手術が可能になると
いうことです。澤教授は「心臓
を止めず、体の負担を小さくす
る方向に心臓手術は向かってい
る。患者２人も大変元気になっ
ている」と話しました。

　腱索を修復する方法を検索し、
教授に献策した。　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 心因性発熱は心理的ｽﾄﾚｽで体中心部の温度上昇

　「心因性発熱」とは、心理的
ストレスにより体の中心部の温
度が、上昇する状態を指してい
ます。解熱薬が効かないだけで
なく、倦怠感や不眠、頭痛、腹
痛などのストレス性の不調を伴
うことが多いため、たとえ体温
の上昇がわずかでも、本人にと
っては苦痛となります。国際医
療福祉大学病院（栃木県那須塩
原市）心療内科の岡孝和部長に
聞きました。ストレスによって
生じる心因性発熱には、二つの
タイプがあります。一つは、学
校に行くなど特定のストレス状
況で一時的に高熱が出るタイプ
で、時に40度近くに達します。
代謝の盛んな10代の子どもに多
いとされています。

　もう一つは、慢性的にストレ
スフルな状況が続く中で、38度
前後の微熱が持続するタイプで
す。仕事や家事、育児、介護な
ど複数のストレスが重なって生
じることが多く、成人によく見
られます。自律神経が乱れやす
い思春期の患者では、朝起きら
れないなどの症状を訴える起立
性調節障害を併発しているケー
スも多いということです。

　ストレス要因で最も多いのは、
過剰適応（周囲の期待などから、
無理を続けてしまう傾向）や過
重労働です。さらに家族の不和
や家庭内暴力、学校でのいじめ、
発達障害などの精神疾患に関連
した緊張状態の持続が関係して
いる場合もあります。

　熱の出る仕組みが風邪を引い
たときとは異なるため、医療機
関で血液検査を受けても異常は
見つからず、解熱薬が効かない
のが特徴です。特に子どもの場
合、熱があるわりには元気そう
に見えるため、仮病を疑われる
ケースすらあります。しかし、
岡部長は「心因性発熱患者は、
熱が出るほどのストレスを感じ、
ストレス反応として体温を上げ
ているので、相当のエネルギー
を消耗しています。そのため、
わずかな体温上昇であってもつ
らいのです」と強調しています。
発熱を訴え受診するのは、子ど
もなら小児科、大人なら内科が
一般的です。発熱を生じるさま
ざまな病気が除外され、心因性
が疑われたら、より専門的な医
療機関を受診することになりま
す。

　治療は、ストレスを緩和する
薬物療法と、生活指導や環境調
整、リラクセーションの練習な
どを、患者さんごとに組み合わ
せていきます。併発する病気が
あれば、その治療も進めます。

　「子どもの場合は、学校で発
熱した時の対処法（何度になっ
たら体育を休む、帰宅するなど）
を、事前に医師と家族や学校側
でよく話し合って決めておくと
安心です」。体温が上昇してい
るので、熱中症になりやすい点
にも留意が必要だということで
す。

　岡部長は「心因性発熱と診断
されたら、専門的治療を受ける
と同時に、今までの生活を見直
すことが大切です。家族や周囲
は、本人のストレスや緊張状態、
精神的負担感が軽くなるよう理
解と協力をしてください」と呼
び掛けています。

　金鳥の蚊取り線香で緊張を解
く。　　　　　　　　　　　笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　大阪大の澤芳樹教授（心臓血
管外科）らのグループが12月16
日、心臓の僧帽弁が完全に閉じ
なくなる「僧帽弁閉鎖不全症」
の患者さん２人に対し、人工心
肺を使わない国内初の手術をし
たと発表したのは、素晴らしい
業績です。澤芳樹教授は、再生
医療だけではなく弁膜症の治療
の改良に取り組んでおられた様
です。心臓外科だから当たり前
とお考えになる医師もいるかと
思いますが、患者さんのことを
考えているからこそ、こうした
治療法の改良が出現してくるの
だと思います。外科的治療自体
患者さんに大きな侵襲となりま
す。それを少しでも軽くして、
患者さんの回復が早くなるよう
にという温かい心が伝わってき
ます。
　「心因性発熱」とは、心理的
ストレスにより体の中心部の温
度が上昇する状態を指していて、
解熱薬が効かないだけでなく、
倦怠感や不眠、頭痛、腹痛など
のストレス性の不調を伴うこと
が多いため、たとえ体温の上昇
がわずかでも、本人にとっては
大きな苦痛となる可能性を忘れ
てはなりません。　ストレスは、
悪いものと考える人が多いよう
ですが、過剰なストレスが悪い
のであって、ストレス自体が悪
い訳ではありません。　むしろ、
適度なストレスは、人間にとっ
て必要なものです。ストレスが、
ない環境で人間は生きていくこ
とができないのです。無くては
ならないが、過剰になってもい
けないという取り扱いが難しい
ものであると言えるでしょう。

　過剰な条件を箇条書きをする。
笑

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診療マル秘裏話　 Vol.785　平成30年12月26日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

目次

1)食塩の過剰摂取で血圧上昇が起こるメカニズム
2)ニトログリセリン等の併用でＥＰＲ効果を増強

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

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1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】 食塩の過剰摂取で血圧上昇が起こるメカニズム

　基礎生物学研究所は11月30日、
マウスを用いた研究により食塩
の過剰摂取によって体液中のナ
トリウム濃度が上昇すると、脳
内のNa+濃度センサーであるNax
がこれを感知し、その結果、交
感神経の活性化を介して、血圧
上昇が起こることが初めて示さ
れたと発表しました。この研究
は、同研究所の野田昌晴教授（
総合研究大学院大学教授、東京
工業大学教授（併任））らの研
究グループによるものです。研
究成果は、米科学雑誌「Neuron」
オンライン版で公開されていま
す。

高血圧は、日本の成人のうち約
4300万人が罹患していると試算
され、食塩の過剰摂取が原因と
なることは良く知られています。
その仕組みとして、体液中のナ
トリウム（Na+ ）濃度が上昇す
ることによって、交感神経系が
活性化し、その結果として血圧
が上がるという説が有力となっ
ています。しかし、脳がどのよ
うにしてNa+ 濃度を感知し、そ
の情報をどのような仕組みで、
交感神経まで伝えられているの
かは不明でした。研究グループ
では、これまでに細胞外液のNa
+ 濃度上昇に応じて開口するNa
チャンネルであるNax を見いだ
し、その機能や生理的役割を明
らかにしてきました。今回、Na
x 遺伝子を欠損したマウスは、
野生型マウスと異なり、体液中
のNa+ 濃度が上昇しても、交感
神経の活性化による血圧上昇を
起こさないことを発見しました。
更に、神経活動の活性化や抑制
を光によってコントロールする
技術などを用いて、Nax が感知
したNa+ 濃度上昇のシグナルが
交感神経の活性化につながる仕
組みを、分子レベルおよび神経
回路ネットワークレベルで解明
したということです。

これらの成果は、Na+ 濃度と血
圧上昇をつなぐ脳内の仕組みを
詳細に明らかにしたものであり、
高血圧に対する新しい治療法の
開発に役立つものと期待されて
います。また、高血圧全体の約
90％を占めるにもかかわらず、
原因が特定されていない本態性
高血圧の発症の仕組みを理解す
るための重要な一歩になるとし
ています。

商才の詳細な部分を調査する。
笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2】 ニトログリセリン等の併用でＥＰＲ効果を増強

　副作用の少ない抗ガン剤治療
の研究を進めている、熊本大の
前田浩名誉教授らの研究チーム
は12月３日、血管拡張作用を持
つニトログリセリンなどを併用
することで、抗ガン剤をガンに
集中して送り込む「ＥＰＲ効果」
を増強することができると、マ
ウスなどでの実験で証明したと
発表しました。論文は12月３日
付の米国ガン学会の機関誌に、
掲載されました。
　ＥＰＲ効果はガン組織に張り
めぐらされた血管壁の隙間が、
正常な血管壁の隙間より大きい
ことに着目した仕組みです。高
分子抗ガン剤は、ガン組織周辺
の血管からのみ流れガンを攻撃
します。また、ニトログリセリ
ンや特定のアミノ酸は、血流を
促進し、抗ガン剤が血管内で滞
るのを防ぐということです。
　前田氏らは研究で、これらを
併用投与すると、高分子抗ガン
剤のみの場合と比べ約２～３倍、
ガン組織に届くことを発見しま
した。腫瘍治療効果は従来の２
～５倍になったということです。
前田氏は今後、臨床試験の実施
を目指しています。

　ガン周囲の新生血管は、欠陥
のある血管。笑

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

編集後記

　高血圧は、日本の成人のうち
約4300万人が、罹患していると
試算され食塩の過剰摂取が原因
となる事は良く知られています。
その仕組みとして、体液中のナ
トリウム（Na+ ）濃度が上昇す
ることによって、交感神経系が
活性化し、その結果として血圧
が上がるという説が有力となっ
ていることまでは、私も知って
いました。その先のNax が感知
したNa+ 濃度上昇のシグナルが
交感神経の活性化につながる仕
組みを、分子レベルおよび神経
回路ネットワークレベルで解明
したということですから世紀の
大発見と言っても過言ではない
と思われます。高血圧に対する
新しい治療法の開発に役立つも
のと期待しています。
　副作用の少ない抗ガン剤治療
の研究を進めている、熊本大の
前田浩名誉教授らの研究チーム
は12月３日、血管拡張作用を持
つニトログリセリンなどを併用
することで、抗ガン剤をガンに
集中して送り込む「ＥＰＲ効果」
を増強することができると、マ
ウスなどでの実験で証明したと
発表したのは偉大な業績です。
当クリニックでもＥＰＲ効果を
使ってガン細胞を叩く、サプリ
メントを臨床研究で使用してい
るので、このサプリメントと、
今回発見の血管拡張作用を持つ
ニトログリセリンや、ある種の
アミノ酸などを組み合わせて使
いたいと考えています。　早速、
前田教授が発表した論文を取り
寄せて、アミノ酸の正体を暴き
臨床研究に使わせて頂きたいと
考えています。

　正体を招待することによって
暴く。笑

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