診療マル秘裏話　 号外Vol.1521　令和1年6月22日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)天然内在性OTより長期間作用し効果大の化合物
2)ﾆｺﾁﾝ依存症の治療用ｱﾌﾟﾘの有効性を治験で確認

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医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】天然内在性OTより長期間作用し効果大の化合物

金沢大学は５月29日、社会性
行動の調節に重要なホルモンで
あるオキシトシン（OT）の類似
体を有機合成し、それらの化合
物の中からマウス体内で天然に
作られる内在性OTよりも長期間
作用し効果も大きい化合物を新
しく発見したと発表しました。
この研究は、同大子どものここ
ろの発達研究センターのチェレ
パノフ スタニスラフ博士研究
員と、東田陽博特任教授、横山
茂教授らと、大阪大学、東北大
学、北海道大学らの共同研究グ
ループによるものです。研究成
果は、米国化学会誌「Journal
of Medicinal Chemistry」のオ
ンライン版に掲載されました。
OTは子宮や乳腺のような生殖器
官、心臓および中枢神経系に作
用するペプチドホルモンです。
子宮平滑筋収縮と乳汁分泌促進
に加え、神経活動調節作用を持
ち、多くの哺乳動物種の社会的
なふるまいや認知・記憶といっ
た社会的なコミュニケーション
に重要な役割を果しています。
そのため、ヒトが他人の心を推
し量り、交流する際に必要なホ
ルモンと考えられており「愛情
ホルモン」とも呼ばれます。

自閉スペクトラム症（ASD ）の
中心症状である「社会性交流障
害」に対し、有効な薬物はまだ
ありません。 昨今、OTが中心
症状の新薬候補化合物（リード
化合物）である可能性が示され
てきましたが、治療薬としての
OTには、まだ克服すべきさまざ
まな弱点があるとされています。

これまでに行われたASD 患者へ
の鼻腔内OT投与の臨床試験では、
有効性を確認できたという報告
と、できなかったという報告が
あります。しかし、家族の行動
観察記録を社会交流行動という
指標で確認すると、交流エピソ
ードの頻度が増加する事も報告
されています。このような相反
する報告は、血中OTの分解速度
や消失速度が速いこと、および
脳内移行性が低いことが原因と
考えられてきました。

研究グループはこれまで、脂質
化OT（LOTs）と名付けた３つの
OT類似化合物が、自閉症治療法
研究のモデル動物とされている
CD38遺伝子欠損マウスあるいは
CD157 遺伝子欠損マウスにおい
て、社会的障害改善作用を24時
間持続して示すことを報告して
います。しかし、LOTsでは十分
な薬理効果を証明できず、新た
なOT類似化合物が期待されてい
ました。研究グループは、９個
のアミノ酸からなるOTの環状構
造を作る-S-S-構造を-SC- に変
えたOT類似体であるカルベトシ
ンをもとに、アミノ酸「プロリ
ン」にフッ化ベンゼン化グリシ
ンまたはヒドロキシプロピル化
グリシンを付加したOT類似化合
物を合成し、それぞれを化合物
２および化合物５としました。

まず、オキシトシン受容体（OT
R ）を安定的に発現する細胞株
を樹立し、トリチウムラベルの
OTを使った受容体結合実験を実
施しました。化合物２と化合物
５はともに、OTR に対し、内在
性OTと同等の高い結合能を持つ
ことが確認されました。そこで、
OTがOTR に結合すると細胞内カ
ルシウム濃度が上昇する反応が、
両化合物についても起こるか否
かを調べる実験を行いました。
その結果、OTR 発現培養細胞に
化合物２を添加した際の細胞内
カルシウム濃度上昇は、内在性
OTの添加時よりも30％高いこと
が判明しました。これにより、
化合物２は内在性OTと同様に、
OTR に結合してOTR を作動させ
るだけでなく、その作用を強め
ることが明らかになりました。
この結果は、親油性鎖が欠如し
ているにもかかわらず、LOTsの
ように長時間に渡り社会的行動
障害を改善する効果を有してい
ることを示しているということ
です。

次に、これらの作用について、
父親が子育て行動を示さないCD
38遺伝子欠損マウスおよび遺伝
子編集法のひとつであるCRISPE
R/Cas9法により作出した自閉症
マウスモデルを使い、個体レベ
ルの行動実験を行いました。内
在性OTを腹腔注射した場合、父
親は子育て行動を示しましたが、
その効果は６時間以内に消失し
ました。一方、化合物２を腹腔
注射した場合には16時間、化合
物５を腹腔注射した場合には24
時間以上、父親の子育て行動が
持続しました。

これらの結果は、化合物２と５
が、自閉症の社会性記憶障害や
社会性行動障害改善を目的とし
た症状改善薬として、OTよりも
効果的である可能性を示唆して
います。しかし、実際にヒトに
応用できるようになるまでには、
前臨床試験をはじめとするさま
ざまな研究が必要となります。
研究グループは「化合物の安定
性や毒性、体内動態等について
研究を進めている」と、述べて
います。

講堂で香道の行動を起こした。
笑

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2】 ﾆｺﾁﾝ依存症の治療用ｱﾌﾟﾘの有効性を治験で確認

医療ベンチャー企業「キュア・
アップ」（東京都）と慶応大は
５月30日、スマートフォン（ス
マホ）で使うニコチン依存症の
治療用アプリの有効性を、治験
で確認したと発表しました。医
療機器として承認を得るため国
に審査を申請中で、承認されれ
ば治療用アプリとして国内初と
なります。同社は2020年の保険
適用を目指しています。

治療用アプリは、患者さんが
毎日入力する呼気中の一酸化炭
素濃度などのデータを基にスマ
ホ画面に「ガムをかみましょう」
等と禁煙を支援する助言を表示
します。

治験は2017～2018年、国内で
ニコチン依存症と診断された成
人男女計５７２人に行われまし
た。投薬など従来の治療をしつ
つ、治療用アプリを利用するグ
ループ（２８５人）と、利用し
ないグループ（２８７人）に分
け、半年間の効果を調べました。

その結果、アプリでは１８２
人（63.9％）が禁煙に成功、一
方のグループよりも13.4ポイン
ト高く、有効性を示せました。

紫煙を支援してはなりません。
笑

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編集後記

金沢大学は５月29日、社会性
行動の調節に重要なホルモンで
あるオキシトシン（OT）の類似
体を有機合成し、それらの化合
物の中からマウス体内で天然に
作られる内在性OTよりも長期間
作用し効果も大きい化合物を新
しく発見したと発表したのは、
素晴らしい業績です。OTの類似
体を有機合成するという画期的
な手法を用いて新化合物が発見
されたことは、今後OT以外のホ
ルモンにも応用可である可能性
が高いと考えられます。　ただ
長期間作用し、効果も大きいと
動物実験で示されたにも拘らず
実際にヒトに応用できるように
なるまでには、前臨床試験をは
じめとする、さまざまな研究が
必要となるということですから、
臨床での実用化には、まだまだ
時間がかかるものと推測されま
す。
医療ベンチャー企業「キュア・
アップ」（東京都）と慶応大は
５月30日、スマートフォン（ス
マホ）で使うニコチン依存症の
治療用アプリの有効性を、治験
で確認したと発表したのは本当
に素晴らしい業績です。　喫煙
即ち、ニコチン依存症の人では、
禁煙治療がうまくいかない状況
になってしまったのは、よくあ
ることです。その状況でスマホ
から冷静な指示が飛ぶことにつ
いては、離脱症状を起こし始め
ている人にとって論理的に物を
考えるというチャンスが巡って
くると考えた方がよさそうです。
論理的に物を考えることさえで
きれば、禁煙を継続するのは、
さほど難しいことではないと私
は、考えています。アプリでは
１８２人（63.9％）が、禁煙に
成功、一方のグループよりも13
.4ポイント高く、有効性を示す
ことができたということですか
ら、たくさんの人がこのアプリ
を使って、禁煙治療を成功させ
ることを期待したいと思います。

近縁の人から禁煙を勧める。
笑

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