診療マル秘裏話　 号外Vol.1505　令和1年6月3日作成

作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨

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目次

1)ゲノム編集技術を使う遺伝子スクリーニング法
2)水疱性類天疱瘡は高齢者に多く命の危険を伴う

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医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

1】ゲノム編集技術を使う遺伝子スクリーニング法

京都大学は、5月7日、ゲノム
編集技術CRISPR-Cas9 を用いた
遺伝子スクリーニング法を、30
ガン種にわたる300 以上のガン
細胞株に適用し、新しい治療薬
のターゲットとなる可能性のあ
る約600 遺伝子を発見したと発
表しました。この研究は、同大
ウイルス・再生医科学研究所の
遊佐宏介教授らの研究グループ
によるものです。　研究成果は、
英国の科学雑誌「Nature」にオ
ンライン掲載されています。

ガン分子標的薬の開発には多額
の費用と長い時間を必要とし、
また９割の新薬開発計画は途中
で中止となっています。このよ
うな厳しい状況である理由のひ
とつに、期待された効果が臨床
試験で得られないということが
あります。　したがって、新薬
開発の成功率を上げ、ガン患者
さんにより多くの新薬を届ける
ためにも、最初により良い創薬
標的を選定することが重要とい
えます。

研究グループは、2014年にゲノ
ム編集技術CRISPR-Cas9 を用い
た全遺伝子スクリーニング法（
CRISPRスクリーニング法）を開
発し、発表した。これはヒトが
持つ蛋白質をコードする全２万
遺伝子を個別に破壊し、その変
異細胞が示す異常を調べる手法
です。ガン細胞株に適用するこ
とで、どの遺伝子がガン細胞の
増殖に必要であるのかを調べる
ことができます。そして、増殖
に必要な遺伝子の働きを止める
薬を作れば、ガンの増殖を止め
ることができ、ガンの治療薬と
なると考えられます。今回、30
ガン種にわたる324 細胞株にお
いて、CRISPRスクリーニングを
実施しました。各ガン細胞株に
おける細胞の生存・増殖に必須
の遺伝子のリストを得て、約7,
000 個の遺伝子が少なくとも１
つの細胞株の増殖に必要である
ことが明らかとなりました。こ
れらの遺伝子は全てその機能を
抑制するとガン細胞の増殖を止
められる可能性がありますが、
この膨大な候補の中から、毒性
は低く、ガン抑制効果は高く、
また治療の対象となるガン種が
はっきりしている創薬の候補遺
伝子を絞り込まなくてはいけま
せん。

そこで研究グループは、得られ
たデータと過去に蓄積されたが
んゲノムデータを使ってさまざ
まなコンピューター解析を行い、
解析結果を統合することで、よ
り有用性の高いガン創薬ターゲ
ットに優先順位をつけるシステ
ムを構築しました。まず、ガン
種ごとに解析が行われ、各遺伝
子に優先スコアがつけられます。
このステップでは、共通必須遺
伝子（細胞毒性が高いと予測さ
れ創薬対象から外した方が良い）
の同定とガン変異遺伝子と細胞
増殖に与える影響の相関関係（
バイオマーカーを持つ患者に効
果の高い薬の指標となる）が特
に重要となります。こうして付
けられた優先スコアと各遺伝子
の創薬可能性を比較することで、
どの遺伝子に対して創薬を行う
のが適切であるかの情報を得る
ことができます。研究グループ
は、今回得られた創薬優先順位
の高い遺伝子の中から、Werner
症候群RecQ ヘリケース (WRN)
を見出しました。この遺伝子は
マイクロサテライト不安定性を
示すガン（大腸ガン、胃ガン、
卵巣ガン等）においてのみ、が
ん細胞の増殖に必要であること
が分かりました。マイクロサテ
ライト不安定性は、DNA 損傷修
復経路の一つ、ミスマッチ修復
に関わる遺伝子の変異が原因と
なっています。

解析を進めた結果、この依存性
はWRN 蛋白質が持つヘリケース
活性によるものであることが明
らかとなり、また、異種移植モ
デルにおいてWRN 遺伝子を破壊
すると腫瘍の退縮が見られるこ
とが実験的に確認され、WRN の
ヘリケース活性を阻害するよう
な薬がマイクロサテライト不安
定性を示すガンに対する分子標
的薬となる可能性が示されまし
た。

今回取得された、各ガン細胞株
の必須遺伝子プロファイル、優
先順位スコア等は全て専用のウ
ェブサイトで公開されています。
今回発見されたその他の候補遺
伝子を詳しく解析することで、
更に有望な創薬ターゲット候補
が見つかり、より多くの治療選
択が可能となることが期待され
ると、研究グループは述べてい
ます。

線溶系専用の実験系。笑

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2】 水疱性類天疱瘡は高齢者に多く命の危険を伴う

体に虫刺されのような発疹や
水ぶくれが表れる水疱（すいほ
う）性類天疱瘡（るいてんぽう
そう）は、高齢者に多い病気で
す。「時に命の危険を伴うため
注意が必要です」と大阪市立大
学医学部付属病院（大阪市）皮
膚科の鶴田大輔教授は話してい
ます。人の体には、外から侵入
した細菌やウイルスに対して抗
体をつくり身を守る免疫機能が
ありますが、それが自分の正常
な細胞や組織を攻撃してしまう
ことがあります。水疱性類天疱
瘡は、皮膚の表皮と真皮の間に
ある基底膜に存在する特定の蛋
白質に対して抗体をつくってし
まう自己免疫疾患の一つです。

症状として、かゆみを伴う赤
い斑点と破れにくい水疱が表れ
ます。水疱は、初期には手足な
どを中心に、重症化すると全身
に広がり、破れると細菌感染に
よる敗血症を起こして死亡する
リスクもあります。まれに口の
中などの粘膜部分にもできます。
治療は長期にわたることが多く、
難治性のものもあるため、難病
指定を受けています。「70歳以
上の高齢者に多く、高齢化に伴
い患者数は増えています」と鶴
田教授は言っています。

水疱性類天疱瘡が疑われる場
合は、血液検査のほか、症状が
見られる皮膚の一部を切り取っ
て、顕微鏡による組織検査や蛍
光抗体直接法という検査を行い
ます。紅斑や水疱の大きさや数、
範囲などから重症度を判断しま
す。水疱性類天疱瘡の治療には、
自己免疫の反応を抑えるために
ステロイドが用いられます。軽
症であればステロイドの塗り薬
で症状が改善するケースもあり
ます。中等症以上では入院して
多量のステロイドを内服します。
副作用として感染症にかかりや
すくなるので１カ月前後の入院
が必要になります。症状が治ま
れば、ステロイドの量を徐々に
減らしていきます。効果が得ら
れない場合は、血漿（けっしょ
う）交換やステロイドを点滴す
るステロイドパルス療法などを
併用することもあります。

中等症以上でも入院治療の後、
数カ月の通院治療で症状は治ま
りますが、再発しやすいので、
長期的に欠かさず薬を飲む必要
があります。

「虫刺されのような水疱が急
に増える、２週間以上たっても
消えない等の症状が表れた場合
は、ためらわず皮膚科を受診し
てください」と鶴田教授は呼び
掛けています。

週刊誌が２週間の中のニュー
スを特集する。笑

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編集後記

京都大学が、5月7日、ゲノム
編集技術CRISPR-Cas9 を用いた
遺伝子スクリーニング法を、30
ガン種にわたる300 以上のガン
細胞株に適用し、新しい治療薬
のターゲットとなる可能性のあ
る約600 遺伝子を発見したと発
表したのは、偉大な業績です。
ガン分子標的薬の開発には多額
の費用と長い時間を必要とし、
また９割の新薬開発計画は途中
で中止となっていて、このよう
な厳しい状況である理由のひと
つに期待された効果が臨床試験
で得られないということがあり
ます。　したがって、新薬開発
の成功率を上げ、ガン患者さん
により多くの新薬を届けるため
にも、最初により良い創薬標的
を選定することが重要であるの
は言うまでもありません。今回
の研究結果から、沢山の有用な
新薬の分子標的薬が生まれる事
を期待したいと思います。
体に虫刺されのような発疹や
水ぶくれが表れる水疱（すいほ
う）性類天疱瘡（るいてんぽう
そう）は、高齢者に多い病気で
す。時に、命の危険を伴うため
注意が必要というのは、初耳で
した。しかし、水疱性類天疱瘡
の患者さんを往診で診ていた事
があります。　寝たきり状態の
患者さんで、既に褥瘡がある人
でしたので、ステロイドを使う
のは、困難という症例でした。
テトラサイクリンとニコチン酸
アミドの併用療法を試みた所、
水疱が無くなって、家族の人に
大変喜ばれました。類天疱瘡の
診断は、ニコルスキー現象陰性
で強く疑いました。生検などで
きる状態ではないため、天疱瘡
との鑑別には、有用な方法だと
思います。類天疱瘡で注意する
べきことは、本邦における水疱
性類天疱瘡患者 1,113 人を調
べた結果，64人（5.8%）に悪性
腫瘍が発見されたという事です。
そのため、悪性腫瘍のスクリー
ニングを忘れてはなりません。

病状の悪化した状態が常態化
する。笑

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