2013-11-17 19:08:25

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診療マル秘裏話　Vol.419 平成23年12月8日作成
作者　医療法人社団　永徳会　藤田　亨
★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★
目次
1)　大阪大学で開発された世界初の高血圧DNAワクチン
2） 2型糖尿病患者さんにおける睡眠呼吸障害の合併率

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を
増やして欲しいという要望もあるのですが、私の能力の
なさから1週間に1回が限度となっています。これからも
当たり前の医療をしながら、なおかつ貪欲に新しい知識
を吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思って
おります。不撓不屈の精神で取り組む所存ですので
どうかお許し下さい。

1】 大阪大学で開発された世界初の高血圧DNAワクチン

大阪大学で開発された世界初の高血圧
DNAワクチンは、従来のペプチドワクチン
に比べて、アジュバントによる頭痛や
発熱などの副作用がなく、降圧効果が
より持続し、標的分子のアンジオテンシン
（Ang）IIのみならずAngIにも作用する
ため、レニン阻害薬、ACE阻害薬、ARB
が持つそれぞれのメリットが期待できる
ことが、栃木県総合文化センター
（栃木県宇都宮市）で開かれた第34回
日本高血圧学会で報告されました。
同ワクチンは今後、２年後をメド
とした臨床試験の開始と、動物用
薬剤としての市販を予定していますが、
高血圧、心不全、
脳梗塞の予防ワクチンとしての有用性
も注目されています。

近年、高血圧に対する新しい治療法の
開発としてレニン・A n g系を標的とした
ワクチンに大きな関心が集められて
います。その中でA n gワクチンは、
日中の収縮期血圧や早朝の時間帯の
拡張期血圧を有意に下げるため、治療へ
の応用の可能性が期待されてきました。

開発研究の歴史を見ていくと、レニン
に対するペプチドワクチンの基礎研究は
腎不全の副作用が発症したためその開発
は断念されたものの、A n gI、A n gII
およびA n g受容体に対するペプチド
ワクチンについては、自然高血圧発症
ラット（SHR）で有意な抗体価の上昇と
血圧低下が確認されています。

さらに、2008年にはA n gIIペプチド
ワクチン投与による血圧の有意な低下が
報告されました。ですが、持続時間が
数カ月から半年と短いことや、頭痛、
注射した部分の腫れ、発熱などの
アジュバントによる副作用などが課題
として指摘され、その解消が求められて
います。

このような現況の中、高血圧DNA
ワクチンの有用性を報告した森下竜一氏
（大阪大学大学院医学系研究科臨床
遺伝子治療学）らのグループは、高血圧
をはじめとした生活習慣病
に対するワクチンとして、高い安全性と
確実な有効性を実現するための基盤技術
を開発するための基礎的な研究を進めて
きました。

高血圧を対象としたワクチンは、ガンや
感染症のワクチンとは異なり、T細胞の
活性化による細胞傷害性（細胞性免疫）
をできるだけ回避してB細胞による抗体
産生を促す必要があります。

そこで、森下氏らはワクチンの標的
分子としてA n gIIを
選択し、自家製のA n gIIペプチド
ワクチンとA n gIID N A
ワクチンの創製を試みました。A n gII
は、主に細胞外に存在し、血中濃度が
低いという特徴を持っています。

その結果、A n gIIペプチドワクチンは、
SHRの血圧を有意に低下し、臓器障害を
抑制しました。同ワクチンの作用
メカニズムは、A n gIIを認識する抗体を
産生させて、A n gIIによる血圧上昇を
抑制するというものです。ですが、
抗体価が経時的に低下するために
降圧効果は短く、アジュバントによる
副作用も懸念されています。

ペプチドワクチンのこれらの欠点を
クリアするために開発されたのが、高血圧
DNAワクチン（A n gIID N Aワクチン）です。
A n gIID N Aワクチンは、
[1] DNAによる自然免疫系の活性化作用が
あり、アジュバントを必要としません。
[2]T細胞の活性化作用が強く、抗原提示
期間も長いため、免疫反応が強く効果が
より持続する可能性があります。
[3]ガン（メラノーマでＰIII）や感染症
（鳥インフルエンザでＰII）の臨床試験も
進んでおり、サケやネコの動物用薬剤も
市販されている–などのメリットを有して
います。

森下氏らが創製したAn gIID NAワクチン
は、B型肝炎ウイルスの部分蛋白であるB型
肝炎ウイルスコア関連抗原（H B c）に
A n gII抗原を挿入したものです。免疫原性
が高く、A n gII抗原として認識されやすく
なるため、効率的に抗体を産生できます。
また、針無し注射器（シマジェット）に
よる効率的な遺伝子導入を特徴とします。

SHRの０、２、４週目にAngIIDNAワクチン
を投与した結果、２回目投与から２週後に
抗A n gII抗体産生が確認され、その後、
半年間抗体価は持続したということです。
さらに抗体は、A n gIIに加えてAngIにも
反応しましたが、アンジオテンシノーゲン
には反応しませんでした。同ワクチン
は、重症高血圧ラットでは血圧降下作用を
示し、正常ラットの血圧を下げないことも
確認されています。

これらの実験結果をもとに森下氏は、
「A n gIIを標的としたD N Aワクチンに
より、抗A n gII抗体の産生を促進し、
SHRの血圧を半年間低下させることに成功
した」と総括しました。
その上で、「ラットでの半年間にわたる
降圧効果は、人間では20年間に値する」と
解説し、「標的分子のAngIIのみならずAngI
にも作用するため、レニン阻害薬、
ACE阻害薬、ARBが持つそれぞれのメリット
が期待できる」との可能性を指摘しました。

副作用についても「アジュバントを用い
ないため、アジュバントによる副作用は
ない。自己免疫による副作用も
今のところ考えにくい」と明言しています。
さらに、AngIIDNAワクチンの医療への適応
についても言及し、
[1]経口薬剤の内服が困難な高血圧患者の
血圧コントロール
[2]高血圧予防ワクチンとしての可能性
[3]心不全・脳梗塞・腎不全の予防ワクチン
[4]動物用薬剤（イヌは心不全治療薬、ネコ
は腎不全治療薬）への応用–などを挙げて
います。

わが国の高血圧の有病率は非常に高く、
約４割が「血圧高め」に属すると言われて
います。10年の降圧薬の国内市場規模は
9144億円（対前年比1.9％増）で、そのうち
ARBは6000億円を占めています。降圧薬は、
国内医療用医薬品市場の約20％弱を占めて
おり、患者数の増加に伴い18年には１兆
400億円に達すると予測されています。

AngIIDNAワクチンは、アンジェスM Gとの
連携で２年後をメドとした臨床試験開始と
動物用薬剤としての市販を予定しています
が、医療費抑制効果と発展途上国への援助
に対する期待も高まっています。

遠所の艶女を援助する。笑

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2】2型糖尿病患者さんにおける睡眠呼吸障害の合併率

2型糖尿病と睡眠呼吸障害の関連が注目
されていますが、日本人における報告は未だ
少ないとのことです。今回、2型糖尿病患者
さんにおける睡眠呼吸障害の合併率と、
内臓脂肪やアディポネクチンとの関連に
ついて解析を行いました。
その結果、高頻度に睡眠呼吸障害の合併と、
内臓脂肪蓄積の深い関与を認めました。また、
内臓脂肪の減少により、睡眠呼吸障害を改善
し得ることが明らかにされました。

近年、過栄養および運動不足に伴い、肥満
（特に腹部肥満）が増加しています。
内臓脂肪症候群（メタボリックシンドローム）
の上流には内臓脂肪の蓄積が存在します。
この分子メカニズムとして、脂肪細胞から
血中に放出される多彩なアディポサイトカイン
の分泌異常があることが突き止められ、
中でも低アディポネクチン血症が重要である
ことが明らかになりました。

一方で、2型糖尿病と睡眠呼吸障害の関連
が注目されています。しかし、日本人に
おける報告は未だ少なく、どのような因子が
関与しているのかは明らかではありません。
2型糖尿病入院患者さんの60％は、
内臓脂肪蓄積をきたした肥満2型糖尿病患者
さんです。2型糖尿病入院患者さんを対象に
睡眠呼吸障害の評価を行いました。
また、2型糖尿病患者さんにおける睡眠呼吸
障害と内臓脂肪、アディポネクチンとの関連
についても解析を行いました。

1つ目の研究として、2006年2月から2007年
3月に入院した2型糖尿病患者さん40人（男性
27人、女性13人、平均年齢57.9歳）を対象に、
入院期間中の任意の一終夜、睡眠生理検査
（携帯型）を施行し、睡眠前および起床後に
血中アディポネクチン濃度を測定しました。

無呼吸を10秒以上の気流の停止、低呼吸を
30％以上の気流低下かつ4％以上の血中酸素
飽和度低下と定義しました。睡眠時間１時間
あたりの無呼吸、低呼吸の回数から、
睡眠呼吸障害の重症度の指標である無呼吸
低呼吸指数（Apnea Hypopnea Index：AHI）
を判定し、AHI 5以上を睡眠呼吸障害と診断
しました。波形解析は認定技師が行い、
睡眠時間は患者さんの申告より算定され
ました。

結果、入院2型糖尿病患者さん40人中31人
（77.5％）に睡眠呼吸障害を認め、AHIと
内臓脂肪量の間に正の相関（R=0.80、p＜0.01）
を認めました。また、睡眠呼吸障害を合併
した症例では、夜間から明け方にかけての
血中アディポネクチン濃度の変化率は、睡眠
呼吸障害を合併しない症例と比べて有意に
低値でした（変化率：睡眠呼吸障害合併群は
－3.4±1.8％、非合併群は4.7±2.6％、
p＜0.05）。
2つ目の研究は、2009年2月から2010年1月
に入院した
2型糖尿病患者さん40人（男性21人、女性19人、
平均年齢56.6歳）を対象とし、入院直後
および糖尿病治療後に、睡眠呼吸検査
（携帯型）、身体計測、血液検査を施行
しました。
睡眠呼吸検査は上記の研究と同様に施行
しました。

多変量解析した結果、BMIおよび腹囲がAHI
に対する独立した説明因子でした。糖尿病
入院治療後に、BMI、腹囲、AHIは有意に減少
し、1,5-AGは増加を認めました。AHI変化率は、
1,5-AGおよびBMIとは関連を認めず、腹囲のみ
と正の相関（R=0.53、P＜0.01）を認めました。

入院2型糖尿病患者さんにおいて、高頻度に
睡眠呼吸障害の合併を認めました。2型糖尿病
患者さんにおける睡眠呼吸障害には内臓脂肪
蓄積が深く関与しており、その減少により、
睡眠呼吸障害は改善することが明らかと
なりました。
2型糖尿病患者さんの睡眠呼吸障害を積極的に
評価し、適切な治療の導入を行うことが、
心血管疾患の進展、発症予防に重要と考えられて
います。

氷菓を評価する。笑

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編集後記

今回は、かなりヘビーな内容でちょっと
難しすぎたかもしれません。細かいところは、
読み飛ばして頂き本質のみを把握して頂け
れば、幸いです。新型DNA高血圧ワクチンは
様々なメリットがあり、降圧薬の販売に
ストップをかけるぐらいの衝撃的、画期的
発見と言えるでしょう。2型糖尿病患者さんにおける
睡眠呼吸障害には内臓脂肪蓄積が深く関与して
おり、その減少により、睡眠呼吸障害は改善
するということは、素晴らしい発見でしょう。
2型糖尿病患者さんの睡眠呼吸障害を積極的に
評価し、適切な治療の導入を行うことが、
心血管疾患の進展、発症予防に重要というのも
目からウロコの話だと思います。

活気が画期的と言える。笑

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